Воспаление. Лекция 1.

Воспаление - это филогенетически защитный патологический процесс, возникающий в ответ на повреждение тканей, включающий в себя характерные альтеративные, микроциркуляторные и пролифера­тивные изменения, направленные в конечном итоге на изоляцию и устранение повреждающего агента, погибших тканей, а также на бо­лее или менее полное восстановление органа. Цельс описал 4 приз­нака воспаления: покраснение (rubor), жар (calor), опухоль (tu­mor), боль (dolor). Гален добавил к ним пятый признак - наруше­ние функции (functio laesa). Кроме перечисленных могут быть еще следующие общие признаки воспаления: лейкоцитоз, лихорадка, из­менение белкового, гормонального и ферментного состава крови, увеличение СОЭ и др.

Причины воспаления. Чаще встречается воспаление, вызванное экзогенными агентами: 1. Биологическими - бактерии, вирусы, грибки,  паразиты.  2.  Физическими - механическая, термическая, лучевая энергия.  3.  Химическими - кислоты,  щелочи,  БАВ и др. Внутренними, вызывающими воспаление факторами, являются очаг некроза, гематома, образовавшиеся камни, иммунные комплексы. Ес­ли этиологическим фактором при воспалении являются инфекционные агенты, то его называют инфекционным, если неинфекционные - то асептическим. Примером асептического может быть воспаление при закрытом переломе кости, при гематоме.

Динамика воспалительного процесса, независимо от вызывающих его причин, всегда достаточно стандартна. Выделяют 3 компонента воспаления: альтерацию, расстройство микроциркуляции и геморео­логии с экссудацией и эмиграцией лейкоцитов, пролиферацию.

Альтерация (повреждение) - это нарушение структурной и функциональной организации клеток и межклеточного вещества тканей и органов, которое сопровождается нарушением их жизнедеятельности. Принято выделять первичную и вторичную альтерацию. Первичная альтерация возникает в ответ на прямое воздействие фактора, вызывающего воспаление. Реакции первичной альтерации как бы пролонгируют действие пов­реждающего фактора. Сам фактор уже может не контактировать с ор­ганизмом.

Вторичная альтерация  возникает под воздействием  как фактора, вызывающего воспаление, так и факторов первичной альтерации. Действие повреждающего фактора проявляется прежде всего на клеточных мембранах, в том числе и на лизосомных. Ферменты лизосом реактивны. Они выходят наружу и повреждают все элементы клетки. Таким образом, вторичная альтерация - это прежде всего самоповреждение. В тоже время вторичная альтерация достаточно целесообразный и необходимый компонент воспаления - как защитно-приспособительный процесс. Дополнительное встречное повреждение направлено на скорейшую ло­кализацию этиологического фактора и поврежденной под его воздействием ткани организма. Ценою повреждения достигаются и многие другие важные защитные явления: активация обмена веществ,  вовлечение медиа­торов воспаления и клеток, усиление фагоцитоза и др.

Изменение обмена веществ в начале воспаления происходит преимущественно за счет углеводов. Первоначально, за счет акти­вации тканевых ферментов усиливается как окислительное фосфори­лирование углеводов, так и гликолиз. В дальнейшем гликолиз начи­нает преобладать над дыханием. Это происходит потому, что: 1. Усиливается потребление воспаленной тканью кислорода. 2. Наруша­ется кровообращение. В крови уменьшается содержание кислорода. 3. Увеличивается накопление в очаге лейкоцитов, лизосомальных ферментов, которые расщепляют глюкозу преимущественно анаэробным путем. 4. Идет повреждение и снижение числа митохондрий. В тка­нях накапливаются недоокисленные продукты углеводного обмена: молочная и трикарбоновые кислоты.

Нарушение жирового обмена заключается в том, что под дейс­твием ферментов прежде всего лизосомных в очаге острого воспаления идет распад жиров с образованием жирных кислот. В очаге воспаления резко нарушается обмен белков и нуклеиновых кислот. Под действием лизосомных и других ферментов идет распад белков и нуклеиновых кислот до ами­нокислот, полипептидов, нуклеотидов, нуклеозидов (аденозин).

В результате нарушения обмена углеводов, жиров и белков в воспаленой ткани накапливаются кислые продукты обмена и развива­ется метаболический ацидоз. В начале он компенсируется щелочными резервами крови и тканевой жидкости. В дальнейшем при местном истощении щелочных резервов и при затруднении притока свежей крови ацидоз переходит в некомпенсированный.  При остром гнойном

воспалении рН может достигать 5,4, а при хроническом - 6,6. Аци­доз создает благоприятные условия для действия некоторых лизо­сомных ферментов, в частности гликозидаз, расщепляющих углевод­ные компоненты соедитительной ткани.

Концентрация водородных ионов повышается тем больше, чем интенсивнее течет воспаление. По направлению от центра к перифе­рии концентрация водородных ионов постепенно снижается.

В кислой среде увеличивается диссоциация солей. В результа­те в очаге воспаления нарастает содержание ионов К, Nа, Са. Это обусловлено также разрушением клеток и освобождением этих солей. В связи со сниженным образованием макроэргов нарушается ка­лий-натриевый баланс в клетке. Калий начинает выходить из кле­ток, натрий наоборот входит в клетку. Возникают гипериония и ди­зиония.

Одновременно нарастает молекулярная концентрация, поскольку в процессе тканевого распада и нарушенного обмена веществ проис­ходит расщепление крупных молекул до множества мелких. Вследс­твие повышения ионной и молекулярной концентрации развивается гиперосмия. К гиперосмии ведет и гиперонкия - повышение концент­рации белков в очаге воспаления. Гиперонкия возникает потому, что: 1) идет выход белка из крови в очаг воспаления, вследствие того, что ацидоз и лизосомные ферменты повышают проницаемость сосудистой стенки для белка; 2) в условиях ацидоза идет расщеп­ление крупнодисперсных белков до мелкодисперсных.

Медиаторы воспаления

Медиаторы /посредники/ воспаления - это комплекс физиологи­чески активных веществ, опосредующих действие факторов, вызываю­щих воспаление и определяющих развитие и исходы воспаления. При воспалении они выделяются в больших количествах и становятся ме­диаторами. Т.к. они способны усиливать или ослаблять проявление воспалительного процесса их называют модуляторами. Медиаторное звено явля­ется важным в патогенезе воспаления. Основными группами медиато­ров воспаления являются: 1. Биогенные амины - гистамин, серото­нин. Гистамин - один из наиболее важных медиаторов, выделяется базофилами и тучными клетками и реализует свое действие через мембранные рецепторы. Высвобождение гистамина одна из первых ре­акций ткани на повреждение. Гистамин вызывает вазодилятацию, повы­шает проницаемость сосудов за счет округления эндотелиальных клеток и ослабления межклеточных контактов, увеличивает продукцию прос­тагландина Е_2, снижает освобождение лизосомальных ферментов, нейтрофилов. У человека появляются кожный зуд, жжение и боль. После освобождения гистамин очень быстро разрушается ферментом гис­таминазой. Поэтому его действие быстро прекращается и включаются другие медиаторы, в частности серотонин. Он содержится в нейро­нах мозга, базофилах, тромбоцитах. В очаге воспаления серотонин в умеренных дозах вызывает расширение артериол, сокращение мио­цитов в стенках венул и венозный застой. Кроме того, он увеличи­вает проницаемость стенки сосудов, усиливает тромбообразование, вызывает чувство боли. Биогенные амины взаимодействуют между со­бой и др. медиаторами воспаления. Напр. 2-й группой медиаторов: плазменные системы /кинины, комплемент, компоненты системы комп­лемента, факторы свертывающей системы крови/.

Наиболее важными кининами являются брадикинин и каллидин. Пусковым моментом активации кининовой системы является активация 12 фактора свертывания крови - фактора Хагемана при повреждении ткани. Этот фактор превращает прекалликреины в калликреины. Пос­ледние действут на кининоген-белок плазмы и из него образуются плазмокинины. Они вызывают расширение артериол и повышают прони­цаемость венул, сокращают гладкую мускулатуру вен, повышают ве­нозное давление. Кинины угнетают эмиграцию нейтрофилов, стимули­руют миграцию лимфоцитов, секрецию лимфакинов, вызывают чувство боли. Комплемент представляет собой сложную плазменную систему, включающую не менее 18 белков. Он обеспечивает лизис чужеродных и собственных измененных клеток. Фрагменты комплемента могут по­вышать сосудистую проницаемость, высвобождать лизосомные гидро­лазы, участвовать в образовании лейкотриенов. Система гемостаза и фибринолиза способствует тромбообразованию и образованию фиб­ринопептидов. Они повышают проницаемость сосудов, стимулируют образование кининов.

3-й группой медиаторов являются продукты арахидоновой кис­лоты - простагландины и лейкотриены. ПГ продуцируются почти все­ми типами ядерных клеток, но преимущественно лейкоцитами. ПГ усиливают или ослабляют действие других медиаторов, тормозят или усиливают агрегацию тромбоцитов,  расширяют или суживают сосуды, повышают  температуру  тела.  Лейкотриены образуются в мембранах тромбоцитов,  базофилов, эндотелиальных клеток. Они вызывают агрегацию лейкоцитов, спазм микрососудов, повышение проницаемости, брон­хоспазм.

4-я группа медиаторов - кислородные радикалы и гидроперекиси липидов. В митохондриях клеток образуются такие кислородные ради­калы, как перекись водорода, гидроксильный радикал и др. При повреждении митохондрий кислые радикалы освобождаются, взаимо­действуя с липидами мембран, образуя липидные гидроперекиси. Весь комплекс процессов генерации радикалов кислорода и липидных гид­роперекисей носит название "оксидантная система". В очаге воспа­ления свободные радикальные процессы активируются и повреждают мембраны микробных и собственных клеток. Возникает так называе­мый "окислительный взрыв". Он лежит в основе бактерицидной ак­тивности фагоцитов. Кроме того, радикалы повышают проницаемость микрососудов, могут стимулировать пролиферацию.

5-ая группа медиаторов - медиатор полиморфно-ядерных лейкоцитов /ПЯЛ/ моноцитов и лимфоцитов. ПЯЛ выделяют группу высокоактивных медиаторов, которые вызывают различные реакции в очаге воспале­ния, формируя его проявления. Одним из представителей является фак­тор активирующий тромбоциты /ФАТ/. Он повышает проницаемость со­судов, вызывает агрегацию тромбоцитов, эмиграцию лейкоцитов. Кроме того, лейкоциты выделяют такие медиаторы, как простаглан­дины Е₂, лейкотриены, тромбоксан А₂ (повышает свертываемость крови, суживает коронарные сосуды), простациклин (расширяет со­суды и уменьшает свертываемость крови). Простациклины и лейкот­риены имеют значение в происхождении воспалительной боли. Моно­циты и лимфоциты выделяют монокины и лимфокины. Например, лимфо­кины выделяют фактор, угнетающий макрофаги, макрофагостимулирую­щий фактор. Лимфокины координируют взаимодействие нейтрофагов, микрофагов и лимфоцитов, регулируя воспалительную реакцию в це­лом.

Антимедиаторы воспаления

На всех этапах развития воспаления высвобождаются и начинают действовать вещества, которые предупреждают избыточное накопление медиаторов  или  прекращают  влияние медиаторов.  Это прежде всего ферменты: гистаминаза, карбоксипептидаза ингибиторы кинины, эс­теразы ингибиторов фракции комплемента. Важную роль в образовании и доставке антимедиаторов в очаг воспаления играют эозинофилы. Из гуморальных антимедиаторов важную роль играет альфа-1-антитрипсин, образующийся в гепатоцитах. Он является ингибитором протеаз.

Как следует из определения 2-м компонентом воспаления явля­ется нарушение микроциркуляции и гемореологии в очаге воспаления.

Выделяют следующие стадии расстройства кровообращения: 1. Формирование артериальной гиперемии. 2. Стадия венозной гиперемии, которая проходит через смешанную. 3. Далее может наступить стаз крови.

Быстро образующиеся гистамин, кинины, простагландины и др. медиаторы воспаления расширяют артерии, артериолы и обеспечивают формирование артериальной гиперемии. Важная роль в развитии ар­териальной гиперемии и ее поддержании принадлежит изменению чувствительности альфа-адренорецепторов сосудов в условиях аци­доза. В результате происходит снижение реакции сосудов на адре­налин и симпатические влияния, что способствует расширению арте­риол и прекапиллярных сфинктеров. В очаге воспаления в связи с ацидозом, дизионией (повышением концентрации ионов К⁺ в тканевой жидкости) сосудосуживающий эффект прекапиллярных сфинктеров тоже снижа­ется. Все эти факторы приводят к формированию артериальной гипе­ремии. Артериальная гиперемия характеризуется увеличением объем­ной и линейной скорости кровотока, количества функционирующих капилляров. Увеличение притока крови, богатой кислородом спо­собствует усилению окислительно-восстановительных процессов и теплообразования. Поэтому в стадию артериальной гиперемии субъ­ективно и объективно регистрируется повышение температуры в оча­ге воспаления.

При воспалении резко повышается проницаемость сосудов, что способствует выходу в очаг воспаления белков и воды. Прежде всего, выходят альбумины, в связи с чем относительно увеличивается в крови количество глобулинов и фибриогена. Это влечет за собой повышение вязкости и концентрации крови, следствием является за­медление тока крови и образование агрегатов эритроцитов. В резу­льтате скопления жидкости, позже и форменных элементов в ткани сдавливаются лимфатические и кровеносные сосуды, что затрудняет отток крови и лимфы. В сосудах развивается агрегация форменных элементов, склеивание их и формирование сладжей. Для сладжей ха­рактерна агрегация эритроцитов в виде монетных столбиков. При сладже распад оболочек эритроцитов не возникает, поэтому сладжи могут распадаться. Параллельно с этим активируется свертывающая система крови с образованием тромбов и тромбоэмболов. Все эти изменения способствуют нарастанию динамической вязкости крови и ухудшению ее реологических свойств. Также причиной образования микротромбов и кровоизлияний является прямое повреждение стенки сосудов фактором, вызывающим воспаление, активация фактора Хаге­мана, действие медиаторов /лизосомные ферменты, брадикинин, каллидин/. Эритроциты покидают сосуды через межэндотелиальные пространства. Таким образом, к артериальной гиперемии очень быстро присоединяется венозная, проявления которой прогрессивно нарастают. В стадии венозной гиперемии нарушается отток крови из очага воспаления, уменьшается линейная и объемная скорость кро­вотока, нарастает гидростатическое давление, развивается толчко­образное и маятникообразное движение крови.

По мере развития воспаления и венозной гиперемии происходит дальнейшее, прогрессирующее замедление кровотока. Оно обусловле­но: а) чрезмерным увеличением площади поперечного сечения сосу­дистого русла за счет максимального расширения капилляров и вскрытия вен, б) механическим препятствием для оттока крови и лимфы из очага воспаления, прежде всего из-за сдавления венозных и лимфатических сосудов, в) увеличением сопротивления кровотоку, обусловленного шероховатостью внутренней стенки мелких сосудов от прилипших к ней лейкоцитов, а также набуханием эндотелиальных клеток, г) дальнейшим сгущением крови и повышением вязкости ее вследствие усиленного выхода жидкости из сосудов в ткань.

В конечном итоге происходит остановка движения крови - стаз. Стаз первоначально регистрируется в отдельных капиллярах и венулах, в последующем он охватывает все больше сосудов. Позже всего стаз развивается в атериолах. В зависимости от тяжести воспаления стаз может быть кратковременным, сохраняться в тече­нии часов или быть необратимым. Следствием стаза могут быть не­обратимые изменения клеток крови и тканей.

Экссудация

Экссудация -  это выход жидкой части крови в очаг воспаления. Она осуществляется 3-мя путями:  1. Через межэндотелиальные щели, размер которых увеличивается за счет сокращения микрофиб­рилл эндотелиальных клеток. 2. Через тело эндотелиальных клеток по специализированным каналам. 3. Микропиноцитозный путь в виде активного проведения мельчайших капель через тело клетки. Уста­новлены две фазы повышения проницаемости сосудистой стенки в очаге воспаления: 1. Мгновенно нарастающая проницаемость сосу­дов, обусловленная действием вазоактивных веществ. 2. Поздняя (замедленная, продолжительная), связанная с действием ПМЯ-лейко­цитов. Гранулы лейкоцитов содержат БАВ, которые освобождаются при дегрануляции и фагоцитозе. Процесс накопления ПМЯ- лейкоци­тов и дегрануляция их процесс длительный. Вот поэтому они и обеспечивают 2-ую фазу повышения проницаемости.

Повышение сосудистой проницаемости обусловлено следующими факторами: 1. Непосредственным действием фактора (животные яды, токсины бактерий и др.). 2. Действием БАВ (гистамин, серотонин, кинины и др.) 3. Ацидозом. Он приводит к разжижению коллоидов и ослаблению межэндотелиальных связей. Повышенная проницаемость со­судов обусловливает выход белков и элементов крови в воспаленный участок. Выход воды и растворенных в ней веществ обусловлен: 1. Увеличением площади фильтрации и диффузии. 2. Повышением кровя­ного давления в капиллярах и венулах. 3. Повышением осмотическо­го давления в воспаленной ткани. 4. Лимфатическим отеком.

Жидкость, выходящая в воспаленную ткань, называется экссу- датом. Он содержит большое количество белка (30-50 г/л), формен­ные элементы крови, клетки поврежденной ткани. Невоспалительный выпот - транссудат, содержит значительно меньше белка, форменных элементов крови, клеток поврежденной ткани. Параллельно с выхо­дом белков и воды при воспалении идет процесс эмиграции лейкоци­тов.

Эмиграция лейкоцитов

Выходу лейкоцитов предшествует пристеночное движение и сто­яние их, наблюдаемое особенно отчетливо в стадию венозной гиперемии. Это  явление  объясняется снижением отрицательного заряда лейкоцитов, пристеночным микросвертыванием,  в  результате  чего микрофибриллы тормозят  движение  лейкоцитов  и  способствуют их пристеночному стоянию.  Еще И.И.Мечников отметил,  что первыми в очаге воспаления появляются ПМЯ-лейкоциты, затем моноциты и пос­ледними лимфоциты. Лейкоциты эмигрируют двумя путями: ПМЯ-лейко­циты выходят через межэндотелиальные щели, а мононуклеары через тело эндотелиальных клеток. Последний процесс наиболее длителен и это объясняет почему мононуклеары позже появляются в воспален­ном участке. Базальную мембрану элементы крови преодолевают на основе изотермического обратимого уменьшения вязкости коллоидно­го раствора (тиксотропии), т.е. перехода геля в золь при прикос­новении лейкоцита к мембране. Лейкоцит, легко преодолевая золь, оказывается за пределами сосуда, а мембрана снова превращается в гель. В этом процессе участвуют ферменты и прежде всего коллаге­наза.

Определенное влияние на последовательность эмиграции оказы­вает рН очага воспаления. При рН 7,4-7,2 накапливаются ПМЯ-лей­коциты, при рН 7,0-6,8 -мононуклеары, а при рН 6,7 в очаге вос­паления гибнут все лейкоциты с образованием гноя.

Важное значение в эмиграции лейкоцитов принадлежит хемотак­сису. Он формируется с участием комплемента. Применение ингиби­торов комплемента предотвращает повреждение сосудов и выход лей­коцитов. Хемотаксис стимулируется стрептокиназой. Хемотоксины появляются при механическом повреждении ткани, при инфекционном воспалении за счет действия эндотоксинов. Хемотоксины образуются также лимфоцитами и при распаде гамма-глобулинов. Хемотаксис стимулируется продуктами метаболизма тканей, бактерий, вирусов, а также калликреиновой системой. Определенную роль в эмиграции лейкоцитов играют так называемые поверхностно-активные вещества, которые могут понижать поверхностное натяжение. Например: орга­нические кислоты. Они, изменяя поверхностное натяжение лейкоци­та, приводят к тому, что у последнего появляются выпячивания ци­топлазмы и образуется псевдоподия. Постепенно в нее перемещается весь лейкоцит, целиком выходя за пределы сосуда.

Судьба вышедших из сосудов лейкоцитов зависит от той среды в которую они попадают. Если воспаление имеет асептический ха­рактер, то эмигрировавшие лейкоциты быстро погибают в течении

3-5 дней. Если воспаление имеет септический характер, то коли­чество лейкоцитов в очаге воспаления прогрессивно нарастает. На­чинается нагноение. Часть лейкоцитов, расположенных к центру воспалительного очага погибает. Часть проявляет фагоцитарную ак­тивность. Растет активность ферментов: миелопероксидазы, кислых гидролаз, которые уничтожают внеклеточно расположенные бактерии.