Структурные хромосомные мутации

Структурные мутации хромосом могут возникать только в результате разрыва хромосомы с последующим воссоединением, сопровождающимся нарушением конфигурации хромосом. При сбалансированных хромосомных мутациях нет утраты или избытка генетического материала, поэтому они не имеют фенотипических проявлений, кроме тех случаев, когда в результате разрыва хромосомы в месте разрыва оказывается функционально важный ген. В это же время, у носителей сбалансированных хромосомных мутаций могут образовываться несбалансированные по хромосомному набору гаметы и, как следствие того, у плода от оплодотворения такой гаметой, хромосомный набор окажется также несбалансированным. При несбалансированном хромосомном работе у плода развиваются тяжелые клинические проявления патологии, как правило, в виде комплекса врожденных пороков развития.

Робертсоновские транслокации

В этом случае разрывы в двух акроцентрических хромосомах локализуются в области центромер, или в непосредственной близости от них. Длинные плечи хромосом сливаются, а короткие теряются. Так как короткие плечи акроцентрических хромосом содержат гены рРНК, то их потеря никак не проявляется, так как множественные копии этих генов содержатся также в других акроцентрических хромосомах. Поэтому робертсоновская транслокация функционально является сбалансированной.

Генные мутации

Замены нуклеотидов: транзиции (А-Г) и (Т-Ц)
Трансверсии (А, Г на Т, Ц) (Т,Ц на А,Г)
Сдвиг рамки считывания: делеции, инцерсии, инверсии.
Группы генов человека кодирующие: ферменты, рецепторы, транскрипционные факторы, белки внутриклеточного матрикса, белки внеклеточного матрикса, трансмембранные переносчики, структуры ионных каналов, молекулы внутриклеточных сигналов, гормоны, иммуноглобулины, сигналы межклеточных взаимодействий.

Эффекты генных мутаций:

- избыточное количество продукта, в результате усиления генной активности,

- выработка уменьшенного количества нормального продукта,

- аномальный белок (серповидно-клеточная анемия),

- отсутствие первичного продукта (фенилкетонурия),

- не оказывает никакого влияния на структуру и функцию соответствующего белка. 

Возможные последствия генных мутаций:

- Миссенс - мутация (замена одной аминокислоты на другую),

- Нонсенс - мутация (появление терминаторного кодона),

- Сайленс - мутация, отсутствие последствий (из-за вырожденности геетического кода),

- нарушение сплайсинга (нарушение синтеза белка или белок с измененной первичной структурой).

Фенилкетонурия - накопление токсических продуктов предшественников.
Динамические мутации характеризуются нарастанием триплетных повторов в кодирующих и некодирующих участках гена. ГЦЦ при синдроме ломкой Х-хромосомы.

Выражается в умеренной или глубокой умственной отсталостью, большими оттопыренными ушными раковинами, выступающим лбом и т.д.

Спонтанный мутагенез

Основная проблема возникающая при оценке влияния экологических условий. Дифференциация спонтанного и индуцированного мутагенеза.

Физические мутагены:

- все виды ионизирующего излучения

- коротковолновое УФ излучение

- экстремальные температуры

- вибрации.

Химические мутагены:

- альдегины

- аналоги азотистых оснований

- алкилирующие соединения

- перекиси

- окислители, восстановители, свободные радикалы

- акридиновые красители

- соли тяжелых металлов.

Мутагены есть среды:

- лекарств,

- пестицидов,

- пищевых добавок,

- промышленных соединений и т.д.

Лекарственные препараты с мутагенной активностью:
- противоопухолевые,
- обезболивающие,
- некоторые фарм препараты обладающие избирательным действием на нервную систему,
- психотропные средства,
- некоторые антибиотики.
Биологические мутагены:
- вирусы: краснухи, герпеса, ветряной оспы, кори, гепатита В и С.
- вакцины, сыворотки,
- эндогенные факторы: гистамин, стероидные гормоны,
- бактерии,
- простейшие,
- гельминты.
Сочетанное действие мутагенов:
1. аддитивность,
2. антагонизм,
3. синергизм.
Антимутационные механизмы:
- система репарации
- диплодность организмов
- вырожденность генетического кода
- атимутагенные факторы.
Антимутагенные свойства обнаружены у 500 соединений, в т.ч.:
- у серу-содержащих аминокислот (цистеин),
- у селена и его соединений,
- у фолатов,
- "ловушки АФК" (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатион),
- у репарогенов (интерфероны).