Синтетические противомикробные средства

Сульфаниламиды

Препараты данной группы назначают при непереносимости антибиотиков или устой­чивости к ним микрофлоры. По активности они существенно уступают антибиотикам и в по­следние годы значение их для клиники снижается. Сульфаниламиды по своему строению близки к параамннобензойной кислоте. Механизм действия препаратов связан с их конку­рентным антагонизмом с параамянобензонной кислотой, которая используется микроорга­низмами для синтеза дигидрофолиевой кислоты. Нарушение синтеза последней приводит к блокаде образования пуриновых н пирнмиднновых оснований и подавлению размножения микроорганизмов (бактерностагическое действие).

Сульфаниламиды активны в отношении грамположнтельных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, шигеллы, холерного вибриона, клострндий, простейших (маля­рийный плазмодий и токсоплазмы), хламнднй; возбудитетелей сибирской язвы, дифтерии, чумы, а также клебсиеллы, актнномнцетов и некоторых других микроорганизмов.

В зависимости от всасываемости из желудочно-кишечного тракта и длительности вы­ведения из организма выделяют следующие группы сульфаниламидов:

А. Сульфаниламиды с хорошей всасываемостью:

кратковременного действия (Т1/2 - 8 ч); норсульфазол, сульфадимезин, уросульфан, этазол, сульфацил натрия;

средней длительности действия (Т1/2 - 8-20 ч): сульфазин и другие препараты (эти средства не нашли широкого применения);

длительного действия (Т1/2 - 24-48 ч): сульфапнридазнн,

сульфадиметоксин (сульфометоксазол), сульфамонометоксин и другие препараты;

сверхдлительного действия (Т1/2 - 65 ч); сульфален.

Б. Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и мед­ленно выделяющиеся из организма: сульгин, фталазол, фтазнн, салазопиридазин н другие препараты.                                                                                                         ^^ ^

Дтштельность действия сульфаниламидов зависит от возникновения лабильных связей с альбумином. Из крови сульфаниламиды достаточно хорошо проникают в различные ткани и жидкости организма. Наибольшей проникающей способностью обладает сульфапирндазнн. Сульфадиметоксин в значительных количествах накапливается в желчи. Все сульфанилами­ды хорошо проникают через плаценту. Сульфаниламиды метаболизнруются (ацетилируются) в печенн. При этом теряется их активность н нарастает токсичность, у некоторых из них рез­ко снижается растворимость в нейтральной и особенно в кислой среде, что может способст­вовать выпадению их в осадок в мочевых путях (кристаллурия). Степень и скорость ацетн-лнрования различных сульфаниламидов неодинаковы. Те препараты, которые ацетилируют­ся в незначительной степени, выводятся из организма в активной форме, и это определяет их большую противомнкробную активность в мочевых путях (этазол, уросульфан). Сульфани­ламиды могут ннактшшроваться в организме путем образования неактивных глюкуронндов. Этот путь инактивации особенно характерен для сульфадиметоксина. Глюкурониды сульфа­ниламидов хорошо растворимы в воде и не выпадают в осадок в почках. Выделяются суль­фаниламиды и их метаболиты почками.

Чувствительность микробов к сульфаниламидам резко снижается в тех средах, где имеется высокая концентрация парааминобензойной кислоты, например, в гнойном очаге. Активность препаратов длительного действия уменьшается в присутствии фолиевой кисло­ты, метионина, пуриновых и пнримидиновых оснований. Конкурентный механизм действия этих препаратов требует создания в крови больного высокой концентрации сульфанилами­дов для успешного лечения инфекций. Для этого следует назначить первую ударную дозу, в 2-3 раза превышающую среднюю терапевтическую, и через определенные интервалы време­ни (в зависимости от периода полувыведення препарата) назначать поддерживающие дозы.

Побочные эффекты при лечении сульфамидами общие для всей группы: влияние на кровь и центральную нервную систему; дисбактериоз. Прием препаратов может вызвать мет-гемоглобннемию н гипербнлирубинемню, особенно у новорожденных. Поэтому не рекомен­дуют назначшъ данные препараты, особенно длительного действия,, беременным незадолго до родов н новорожденным.

Бисептол (сульфатен, ко-трнмоксазол) - представляет собой сочетание сульфанилами­да - сульфаметоксазола с препаратом триметоприм. Трнметоприм подавляет активность важ­ного для синтеза фолвевых кислот фермента - дагндрофолагредуктазьь Этот комбинирован­ный препарат оказывает бактерицидное действие. У больных он может вызывать нарушение кроветворения (лейкопению, агранулоцитоз),

Салазосоединения сульфаниламидов 

Салазосульфапирищи (сульфасалазин) - азотсоедииение сульфетирядина (сульфадн-на) с салициловой кислотой Отмечается высокая активность этого препарата в отношении диплококка, стрептококка, гонококка» кишечной палочки. Определяющую роль в механизме действия играет способность препарата накапливаться в соединительной тканн (в том числе кишечника) н постепенно распаляться на 5-ашшосалициловую кислоту (которая выводится с фекалиями) и еульфялириднн оказывающие противовоспалительное и антибактериальное действие в кишечнике. Применяется лекарство при неспецнфнческом язвенном колите. Са-лазопирндазнн и салшодиметоксин обладают сходным механизмом действия и показаниями.

Производные 4- и 8-оксихинолина

Препщ?ты этой группы являются галоидо- и нитропроизводными окснхинолниа Они действуют главным образом иа грамотрнцательную флору, а также оказывают антинрото-зойное действие (дизентерийная амеба, лямблии, трнхомонады, балантидии). По фармакоки­нетическим свойствам производные оксихинолнна делят на две группы; плохо всасываю­щиеся (энтеросептол, мексаформ, мекеаза» интестопая) и хорошо всасывающиеся из желу­дочно-кишечного тракта (ннтроксолнн),

Энтеросептол активен в отношении кишечной палочки, гнилостных бактерий, возбу­дителей амебной и бацнлпярной дизентерии. Практически не всасывается из желудочно-ки­шечного тракта, поэтому создается его высокая концентрадня в просвете кишечника, что ис­пользуют также в хирургической практике дан стерилизации кишечника перед операциями на этом органе Энтеросептол мачотокенчен, но при его приеме возможны диспептнческне явления, чаще на 2-й или 3-й день приема В составе энтеросептола имеется йод, поэтому возможны симптомы йодшма: насморк, кашель, боль в суставах, кожные сыпи, препарат протнвопокачш! при гнпертиреозе, Энтеросептол входит в соетш* комплексных препфаггов; дермозолон, мексаформ, мексат

Из-за побочных эффектов (дяснептическне расстройства, невриты^ миелопатня, пора­жение зрительного нерва) производные оксюшнолнна стали применять реже.

Ннтроксолнн (5-НОК) • препарат, который считают наименее токсичным по сравне­нию с другими окснхинолинами, Он обладает широким спектром действия в отношении грамположительных (S, aureus, S. pyogenes, Enterococcus, Diplococcus, Corinebaeterium) и грамотрнцательных (P. vulg^is, Salmonella, Shigella, P. aeruginosa) возбудителей инфекций, а также грибков (С. albicans). Ннтроксолин хорошо всасьжается. Препарат хорошо проникает в ткань простаты. Практически все количество препарата выделяется в неизмененном виде почками, что с учетом спектра действия (яшроксолнн действует на всех возбудителей ин­фекции урогеннтального тракта) позволяет применять его исключительно в качестве уросеп-тика                                               

Хинолоны

Хинолоны - большая группа а^гтшшфобяьвг^р'енаратов, обьеднненных единым ме­ханизмом действия: ингибированием фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы. ПервымSyntchem 3

препаратом из класса хинолонов была налидиксовая кислота (неграм), применяемая с 1962 г. Этот препарат в связи с особенностями фармакокинетики (выделяется почками в активном виде) и спектра антимикробного действия показан для лечения инфекций мочевыводящнх путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальный энтероколит, дизентерия)

Анитибактериальные препараты группы фторхинолов

Препараты относящиеся к этой группе были получены при введении атома фтора в 6-е положение молекулы хинолона В зависимости от числа атомов фтора выделяют монофтори-рованные (цнпрофлоксацнн, офлоксацнн, пефлоксацин, норфлоксацин), днфторированные (ломефлоксацнн) и трифторированные (флероксацнн) соединения.

Первые препараты группы фторхинолонов были предложены для клинической прак­тики в 1978 -1980 гг. Интенсивное развитие группы фторхннолонов обусловлено широким спектром действия, высокой антимикробной активностью, бактерицидным действием, опти­мальными фармакокннетнческнмн свойствами, хорошей переносимостью при длительном применении.

Фторхннолоны являются препаратами широкого антимикробного спектра, охваты­вающим грамотрнцательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Фторхинолоны обладают высокой активностью в отношении большинства грамотри-цательных бактерий (Neisseria spp., Haemophiius spp., E. coli, Shigella spp., Salmonella spp.).

К чувствительным микроорганизмам относятся Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Legionella spp., Yersinia spp., Campylobacter spp,, Staphylococcus spp. (вклю­чая штаммы, устойчивые к иетициллину), некоторые штаммы Clostridiuni (С. perfringens). Среди штаммов Psedomonas, в том числе P. aerugmosa, а также Streptococcus spp. (в том числе S. pneumonias) имеются как чувствительные, так и умеренно чувствительные штаммы

Как правило, умеренно чувствительными являются Brocella spp., Corynebacterim spp., Chlamydiaspp,, Mycobacterium tuberculosis, анаэробные стрептококки.

Грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших устойчивы к действию фтор­хинолонов.

Активность фторхинолонов в отношении гранположнтельных микробов менее выра­жена, чем в отношении грамотрицательных, Стрептококки менее чувствительны к фторхи-нолонам, чем стафилококки.

Среди фторхннолонов наиболее высокую активность in vitro в отношении грамотри­цательных микроорганизмов проявляет ципрофлоксацин, а в отношении грамположительных - ципрофлоксацин и офлоксацин.

Механизм действия фторхинолонов связан с воздействием на ДНК-гиразу, Этот фер­мент участвует в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. ДНК-гнраза вызывает негативную суперспнралнзацню, превращая ДНК в ковалентно закры* тую циркулярную структуру, а также ведет к обратимому связыванию витков ДНК. Связы­вание фторхинолонов с ДНК-гнразой приводит к гибели бактерий.

Фармакокинетнка, Фгорхинолоны быстро всасываются в желудочно-кишечном трак­те, достигая максимальных концентраций в крови через 1-3 часа. Прием пищи несколько замедляет всасывание препаратов, не влияя на объем всасывания. Для фторхннолонов харак­терна высокая бнодоступность при приеме внутрь, которая для большинства препаратов дос­тигает 80 -100% (исключением является норфлоксацнн, биодоступность которого после приема внутрь составляет 35 - 45%). Длительность циркуляции фторхинолонов в организме людей (для большинства препаратов показатель Т1/2 составляет 5-10 часов) позволяет на­значать их 2 раза в сутки. Фторхинолоны в низкой степени связываются белками сыворотки крови (в большинстве случаев менее 30%). Препараты имеют большой обьем распределения (90 л и более), что свидетельствует об их хорошем проникновении в различные ткани, где создаются концентрации, во многих случаях близкие к сьшороточньт или превышающие их. Фторхинолоны хорошо проникают в слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, мо­чеполовых и дыхательных путей, легкие, почки, синовиальную жидкость, где концентрации составляют более 150% по отношению к сывороточным; показатель проникновения фторхи-нолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50-150%, а в спинномозговую жидкость, жир и ткани глаза- менее 50%. Хорошая диффузия фторхннолонов в ткани обусловлена высокой липофнльностыо, и низким связыванием бел­ками,

Фторхинолоны метаболшируют в организме, при этом биотрансформации в большей степени подвержен пефлоксацнн (50 - 85%), в наименьшей - офлоксацин и ломефлоксанин (менее 10%); остальные препараты по степени метаболизма занимают промежуточное поло­жение. Количество образующихся метаболитов колеблется от 1 до 6, Ряд метаболитов (ожсо-, дезметнл-v формнл-) обладают некоторой антибактериальной активностью.

Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (бнотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путями. При экскреции фторхинолонов (офлоксацян и ломефлоксацин} почками в моче создаются концентрация, достаточные для подавления чувствительной к ннм микрофлоры в течение длительного времени,

Клиническое применение. Фторхннолоны широко применяются у больных с инфек­циями мочевыводящнх путей Эффективность при иеоеложнеиных и осложненных инфекци­ях составляет 70 -100% , Хорошие результаты получены у больных с бактериальным и бак­териально хламидийным простатитом (55 -100%),

Фторхинолоны эффективны при инфекциях, передаваемых половым путем^ в первую очередь гонорее. При острой неосложненной гонорее разной локализации (включая глотку и прямую кишку) действенность фторхннолонов составляет 97 • 100% даже при одноразовом применении. Менее выраженный эффект фторхннолонов наблюдается при урогеиитальной инфекции, вызванной хламндиямн (элиминация возбудителя составляет 45-100%) и мнко-плазмами (33 -100%). При сифилисе дрепаршы этой группы не применяются,

Хорошие результаты при применения фторхинолонов наблюдаются при кишечных инфекциях (сальмонеллез, дизентерия, различные формы бактериальной диареи).

В случаях респираторных заболеваний фторхинолоны имеют важное значение при лечении инфекций нижних дыхательных путей (пневмонии, бронхит, бронхозктатнческая болезнь), вызванных грамотрицательной микрофлорой, включая P. awuginosa.

Применение фторхинолонов как препаратов первого ряда при инфекциях верхних ды­хательных путей нецелесообразно.

Фторхинолоны являются эффективными препаратами для лечэння тяжелых форм гнойно -воспалительных процессов в коже, мягких тканях, гнойных артритов, хронического остеомиелита, вызванных грамотрнцательнымн аэробными бактериями (включая Р, aemgi-поаа) н S. аш-еш.

Учитывая хорошее проникновение фторхннолонов в гинекологические ткани (матка, влагалище, маточные трубы, яичники^ их успешно применяют при лечении острых воспали­тельных заболеваний органов малого таза,

Фторхннолоны (парентерально или внутрь) эффективны Ери септических процессах, сопровождающихся бактериемией, вызванной грамстрицагельными н грамположнтельными аэробными микроорганизмами

Фторхннолоны (ципрофлоксащш, офлоксацян, нефгоксзщш) успешно применяются при лэченяи вторичных бактериальных менингитов.

Побочные реакции. Побочные реакции при применении фторхннолонов встречаются в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (до 10%) (тошнота, рвота, анорексия, желудочный дискомфорт) н центральной нервной системы (0,5 • б%) (головную боль, голо­вокружение, расстройство сна или настроения, возбуждение, тремор, депрессию), Аллерги­ческие реакции, вызванные фторхннолонамн, встречаются не более чем у 2% больных, Кож­ные реакции отмечют в 2%_> кроме того, наблюдается фотосенсибилизация Фгорхннолоиы замедляют рост хрящевой ткани у молодых животных; неизвестно, влияют ли они на костную ткань у детей. Тем не менее эти препараты не рекомендуют применять у детей до 12 лет и беременных.

Ципрофлоксацин (щшробай, цнфлоксннал) является одним из наиболее активных н широко используемых препаратов этой труппы. Он хорошо проникает в различные органы и ткани, клетки. В мокроту при икает до 100%, в плевральную жидкость - 90-80%, в ткань лег­кого - до 200-1000 % препарата. Препарат применяют при инфекциях дыхательных путей, мочевых путей, остеомиелите, абдоминальной инфекции, поражении кожи и придатков

Пефлоксацин (пефлацин, абакгал) отностнся к фторхинолонам, проявляющим высо­кую активность против Enterobacteriaceae, грамотрицательных кокков. Грамположительные стафилококки и стрептококки менее чувствительны к пефлоксацину> чем грамотрнцательные бактерии. Пефлоксацин проявляет высокую активность против внутрнклеточно располагаю­щихся бактерий (хпамнднй, легионелл, мнкоплазм). Он хорошо всасывается при приеме внутрь, в больших концентрациях определяется в органах и тканях, в том числе костях, хо­рошо накапливается в коже, мышцах, фасциях, пернтонеальной жидкости, в органах брюш­ной полости, простате, проникает через ГЭБ.

Пефлоксацин активно метаболизируется в печени с появлением активных соедине­ний: N- деметилпефлоксацин (норфлоксацнн), N-оксидпефлоксацин, оксодеметшшефлокса-цнн н другие. Препарат элиминируется почками и частично выделяется с желчью.

Офлоксацин (флокснн, таривид) относится к монофгорированным хннолонам. Его ан­тимикробная активность близка к ципрофлоксацину, однако отмечается более высокая ак­тивность против золотистого стафилококка В то же время офлоксацин имеет лучшие фарма-кокннетнческне параметры, лучшую биодоступность, более длительный период полуэлими-нацни и более высокие концентрации в сыворотке и тканях. Применяют преимущественно при инфекциях урогеннтальной области, а также при респираторной инфекции по 200-400 мг 2-3 раза в день.

Ломефлоксадин (моксаквин) - это дифторхннолон. Он быстро и легко всасывается при приеме внутрь. Биодоступность превышает 98%. Очень хорошо накапливается в тканях предстательной железы. Применяют по 1 таблетке 400 мг в сутки при инфекциях дыхатель­ных и мочевых путей, профилактике урогеннтальной инфекции в послеоперационном пе­риоде, поражении кожи и мягких тканей, желудочно-кишечного тракта

Нитрофураны

Ннтрофураны активны в отношении грамположительной н грамотрнцательной фло­ры: к ним чувствительна кишечная, дизентерийная палочки, возбудители паратифа, сальмо­неллы, холерный вибрион, лямблии, трнхомонады, стафилококки, крупные вирусы, возбу-днттелн газовой гангрены. Препараты этой группы эффективны при устойчивости микроор­ганизмов к другим противомнкробным средствам. Ннтрофураны обладают ашигрнбковой активностью, редко вызывают днсбактерноз и кандндоз. Препараты оказывают бактерицид­ное действие угнетая образование нуклеиновых кислот. Они хорошо всасываются из желу­дочно-кишечного тракта, быстро проникают и равномерно распределяются в жидкостях н тканях. Основным превращением их в организме является восстановление ннтрогруппы. Выделяются нитрофураны и их метаболиты почками, частично с желчью н в просвет кишеч­ника

К побочным эффектам относятся днспептнческие явления и аллергические реакции, метгемоглобинемня, снижение агрегации тромбоцитов и в связи с этим кровоточивость, на­рушение овариально-менструального цикла, эмбрнотокснчность, нарушение функции почек, при длительном приеме могут возникать невриты, легочные ннтерстициапьные инфильтра­ты. Для предотвращения побочных эффектов рекомендуют обильное питье, назначение аи-тнгнстаминных препаратов н витаминов группы В. Большое количество побочных эффектов ограничивает применение препаратов этой группы.

Фуразолидон действует нашнгеллы, сальмонеллы, холерный вибрион, лямблии, трн­хомонады, палочки паратифа, протея. Он применяется при инфекциях ЖКТ. ФуразолидонSy»tchem6

повышает чувствительность к спиртным напиткам, то есть обладает тетурамоподобныы дей­ствием Назначают внутрь после еды по 0,1-0,15 г 4 раза в сутки. Свыше 10 дней его прини­мать не рекомендуется.

Фурадонин (нитрофурантонн) обладает антимикробным спектром действия, анало­гичным спектру действия фуразолндона, но активнее его в отношении кишечной папочки, стафилококков и протея. При приеме внутрь фурадоннн быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. 50% фурадонина выделяется с мочой в неизмененном состоянии, а 50% -в виде неактивных; метаболитов. Высокая концентрация препарата в моче сохраняется до 12 часов. Фурадоннн в больших количествах элиминируется с желчью. Препарат проникает че­рез плаценту. Применяют препарат при инфекциях мочевьзделительной системы.

Фурогнн (солафур) получил наибольшее распространение из препаратов этой группы Для применения внутрь однократная доза составляет 0,1-0,2 г, его принимают 3 раза в сутки в течение 7-10 дней. Основное применение в качестве уроантиеептнка Местно используют для промываний (в хирургии) и спринцеваний (в акушерско-гннекологнческой практике).

 Производное тиосемикарбазона

 Фарингосепт (амбазон) - бактериостэтический препарат, представляющий собой 1,4-бензохино-гуаиил-гидрозонтносемикарбазон. Активен в отношении гемолитического стреп­тококка, пневмококка, зеленящего стрептококка Показания к применению препарата огра­ничены заболеваниями носоглотки; лечение и профилактикаташнллнтов, гингивитов, сто­матитов, вызванных: возбудителем, чувствительным к этому препарату, а также лечение ос­ложнений после операций в носоглотке. Применяют сублиншальио от 3 до 5 таблеток в су­тки через 15-30 мин после еды.

 Производные хиноксалина

Хннокснднн является производным хиноксалнна, синтетическое антибактериальное средство. Активен в отношения палочки Фриддендера, синегнонной,, кишечной н дизенте­рийной палочек, сальмонеллы, стафилококков, клострядий (особенно возбудителей газовой гангрены). Хиноксидин показан при тяжелых формах воспалительных процессов в брюшной полости.

По фармакодинамике н фармахоквнетнке диоксидин аналогичен хинокснднну, но меньшая токсичность н возможность внутриполостного и внутривенного введения даоксн-дияа значительно увеличили эффективность терапии сепсиса, особенно вызванного стафи­лококком и синешойной папочкой.