Прионные инфекции

Одним из выдающихся научных достижений ХХ века в области биологии и медицины стало открытие в 1982 году американским молекулярным биологом, профессором Стенли Прюзинером нового типа инфекционных агентов прионов. Это не просто важный этап в развитии молекулярной биологии. Это новая эра развития биологии и медицины, поскольку выявлен принципиально новый тип инфекционных заболеваний, отличающийся своей природой возникновения и развития. По степени сложности своего строения прионы относятся к наиболее простым из известных на сегодняшний день инфекционным агентам.

Главная цель лекции - уметь определять по макро- и микроскопической картине признаки прионовых инфекций, объяснить причины и механизм их развития, оценить вероятный исход и определить значение осложнений для организма.

Для реализации этой цели необходимо уметь:

• выявлять отличительные признаки прионовых инфекций от признаков вирусных, риккетсиозов и бактериальных инфекций;
• охарактеризовать этиологию, патогенез и патологическую анатомию различных типов трансмиссивных спонгиформных энцефалопатий человека в зависимости от клинических проявлений;
• охарактеризовать этиологию, патогенез и патологическую анатомию трансмиссивных спонгиформных миопатий человека;
• оценить значение осложнений и возможных причин смерти.

Прионы представляют собой беспрецедентный класс инфекционных агентов, составленных только из измененных белковых молекул хозяина. Прионы не содержат нуклеиновых кислот и, таким образом, отличаются от всех известных микроорганизмов, таких как бактерии, грибки, вирусы и вирусоподобные частицы. После многократных пассажей в культуре было доказано, что патогенные прион-протеины, способные к трансмиссии, являются мутантами клеточной изоформы нормального прион-протеина. К настоящему времени установлено 18 различных мутаций человеческого гена PrP, которые связаны с различными прионовыми болезнями.

Протеин-прион (PrP) представляет собой сиалогликопротеид с молекулярной массой 33000-35000 дальтон, или 33-35 kD, кодируемый единственным геном, расположенным у человека в 20 хромосоме. Он состоит у человека приблизительно из 254 аминокислот, включая 22-членный N-терминальный сигнальный пептид. Прион PrP-с найден у всех млекопитающих. Его жизненный полупериод составляет несколько часов, но он хорошо сохраняется в течение развития. Прионы очень устойчивы к различным физико-химическим воздействиям (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика устойчивости прионов к различным  воздействиям

Прионы устойчивы к кипячению в течение 30-60 мин, высушиванию до 2 лет, замораживанию в 3 раза больше, чем известные вирусы, химической обработке спиртами, формальдегидом, кислотами, к УФ-облучению, гамма-излучению, гидролизу ферментами. Наиболее эффективные воздействия оказываются в дозах, которые денатурируют практически все белки. Иначе говоря, из всего живого прион погибает последним.

PrP-с входит в состав наружных клеточных мембран, связан с внешней поверхностью клеток якорем гликолипида и участвует в эндоцитозе и катаболизме клеток. Несмотря на то, что самый высокий уровень концентрации PrP выявлен в нейронах, его могут синтезировать и многие другие клетки организма. Роль нормального протеин-приона (PrP) у здоровых индивидуумов еще до конца неизвестна. Прион-протеин необходим для нормальной синаптической функции. Предполагается, что прионы принимают участие в межклеточном узнавании и клеточной активанции. Некоторые считают, что их функцией является подавление возрастных процессов и поэтому прионовые болезни сходны по своим клиническим и морфологическим характеристикам с геронтологическими заболеваниями.

Протеин-прион (PrP) существует в двух формах:

• в виде нормальной, неинфекционной формы, которая встречается в головном мозге как в норме, так и у инфицированных больных. Эта форма обозначается как клеточный протеин-прион, или PrPc;
• изоформа, или PrP-Sc (от scrapie болезнь овец), которая является патологической, инфекционной формой и накапливается в головном мозге только у больных людей и животных, страдающих спонгиформной трансмиссивной энцефалопатией.

Классификация.

В настоящее время у человека известны две группы заболеваний, вызываемых прионами:

• спонгиформные трансмиссивные энцефалопатии;
• спонгиформный миозит с прион-ассоциированными включениями.

Наиболее изученными на сегодняшний день являются спонгиформные трансмиссивные энцефалопатии.

Патогенез прионовых энцефалопатий. Исходя из установленного факта, что прионовые болезни уникальны с генетической и инфекционной точки зрения, Прюзинер предложил в 1991 году современную концепцию патогенеза спонгиформных трансмиссивных энцефалопатий. Суть ее состоит в том, что человек может быть инфицирован прионами двумя способами:

1. Наследственная передача по Менделю (аутосомно-доминантный тип наследования). Однако, это не prima facie наследование, а последовательное через предварительную генную ауторепликацию инфекционнго агента.
2. Трансмиссия инфекционного агента алиментарным или ятрогенным путем.

Прионовые заболевания являются одновременно и инфекционными, и наследственными болезнями. Они могут быть и спорадическими в том смысле, что имеются случаи, в которых не выявляют никакого известного фактора риска, хотя наиболее вероятно, что инфекция была приобретена одним из двух ранее указанных способов. Исходя из современных знаний, трансмиссия прионовых энцефалопатий определяется тремя факторами: дозой инфекта, путем инфицирования, видовым барьером.

Доза инфекционного агента, полученная хозяином, зависит от количества ткани инфекта и его вирулентной способности (инфекционный титр). Но необходимо всегда помнить, что при повторной экспозиции обязательно существует риск кумулятивного эффекта.

Путь инфицирования прионами играет важную роль в развитии заболевания и имеет свою определенную иерархию. По степени значимости пути инфицирования можно распределить в такой последовательности:

• интрацеребральный;
• интравенозный;
• интраперитонеальный;
• подкожный;
• оральный.

В качестве примера зависимости от дозы и пути поступления инфекта служат эксперименты, которые показали, что доза, необходимая для заражения прионами мышей при оральном пути должна быть в 200 000 раз выше, чем при интрацеребральном.

Видовой барьер. Трансмиссия прионовых спонгиформных энцефалитов у лабораторных и диких животных длительное время является предметом многочисленных исследований. Замечено, что при первом проявлении болезни у определенного вида животных время инкубации очень длительное, тогда как после первого же пассажа новому хозяину в пределах этого же вида, оно сокращается. В последующих пассажах оно уменьшается еще больше до тех пор, пока не достигнет стабильного периода, характерного для данного вида. Эта устойчивость к прионовой инфекции у различных видов получила название видовой барьер. Установлено, что для преодоления видового барьера и распространения заражения внутри самого вида необходимы очень высокие дозы инфекта. Однако, исследователи обратили внимание на тот факт, что при одинаковой дозе инфекта трансмиссивность подострых спонгиформных энцефалитов в одних случаях (например, скрапи овец) зависит от источников агента, а в других сразу и от вида донора, и от вида реципиента.

Обнаружено, что при различных способах введения патологических прионов через различные периферические пути, включая брюшную полость, желудок, инфекционный агент сначала появляется в клетках лимфо-ретикулярной системы миндалин, тимуса, лимфатических узлов и, особенно, селезенки. В первую очередь инфект определяется в B-клеточных зонах. Авторы показали, что дифференцированные B-лимфоциты принимают участие в нейроинвазии прионов. Это, по их мнению, может иметь значение для предупреждения болезни и использовано в терапевтических целях.

При алиментарном заражении прионы в Пейеровых бляшках тонкой кишки проникают через клеточные мембраны во внутренние структуры лимфоидных клеток, откуда в дальнейшем они попадают в другие органы иммунной системы: лимфоузлы, селезенку, миндалины и др. В этих органах возможна частичная репликация прионов. Предполагается, что дендритные клетки являются пермиссивными для периферической репродукции прионов Из органов иммуногенеза прионы по нервам достигают ближайших аксонов. В области аксона может происходить их значительная репликация. При достижении критической концентрации прионы продвигаются по направлению к спинному, а затем головному мозгу.

После подкожного заражения грызунов прионы выделяются из селезенки (1-я неделя после заражения), из селезенки и лимфатических узлов (5-13-я неделя), из спинного мозга (13-17-я неделя) и из головного мозга (17-19-я неделя). Установлено, что патологические изменения в мозге появляются на 25-й неделе, а клинические проявления начинают регистрироваться с 34-й недели. Все пораженные органы содержат до 10 млн инфекционных единиц на 1 г, однако в них, за исключением головного мозга, не обнаруживается никаких патологических изменений. По некоторым данным, максимум инфекционности достигается к 40-му дню, т.е. задолго до клинического заболевания у внешне совершенно здорового животного, когда еще нельзя распознать болезнь и принять меры по профилактике и лечению. Из этого обстоятельства вытекают трудности ранней диагностики и опасность передачи инфекции с продуктами питания.

Экспериментально доказано, что репликация прионового агента может происходить как в нейронах, так и в глиальных элементах. Некоторые авторы считают, что астроциты и другие глиальные клетки, возможно, играют ключевую роль в патогенезе прионовой инфекции. Это подтверждается высоким уровнем цитокинов на поздней стадии заболевания. К тому же на линейных мышах, у которых инфицированы были только глиальные клетки, получена морфологическая картина спонгиозной энцефалопатии.

Инфицированность органов иммуногенеза подразумевает перенос инфекционного агента с кровью. Однако, ни в инкубационном периоде, ни в преклинической стадии, ни даже в разгар болезни пока не находят биологических сдвигов в периферической крови.

После внутрицеребрального внедрения в животный организм прион-протеина PrP-Sc, он начинает избирательно накапливаться в мозге. Имеются доказательства существования транспорта PrP-с и PrP-Sc вдоль аксонов. Большинство клеточных прионов протеина присоединяются к внешней поверхности мембраны клеток якорем гликопротеидов после проходждения через комплекс Гольджи. Подобно другим протеинам, изоформа прион протеина PrP Sc проходит внутрь клетки через фиссуры, находящиеся на поверхности клетки. В отличие от клеточной изоформы прион-протеина PrP-Sc накапливается в клетке.

Иммуно-электронномикроскопические исследования указывают на то, что накопление PrP-Sc происходит в структурах вторичных лизосом, содержащих фигуры миелина, богатые фосфолипидами. После повреждения лизосом и гибели клетки прионы заселяют другие клетки. Внутриклеточное накопление PrP-Sc в головном мозге проявляется спонгиформной дистрофией нейронов, гибелью нервной клетки и реактивным астроцитозным глиозом, что и определяет нейроморфологию прионовых заболеваний.

Патоморфология прионовых энцефалопатий. Нейропатология прионовых болезней человека характеризуется 4 классическими микроскопическими признаками:

• спонгиозным изменениями;
• потерей нейронов;
• астроцитозом;
• формированием амилоидных бляшек.

Макроскопически во всех случаях прионовых энцефалопатий отмечено незначительное уменьшение массы головного мозга, в отдельных наблюдениях отмечена умеренная атрофия извилин, главным образом у лиц с пролонгированным течением заболевания.

Микроскопически прионовая спонгиформная энцефалопатия характеризуется наличием множества овальных вакуолей (спонгиоз) от 1 до 50 микрон в диаметре в нейропиле серого вещества конечного мозга. Вакуоли могут выявляться в любом слое коры мозга. Это могут быть отдельные вакуоли или группы, разделенные на участки. На парафиновых срезах вакуоли выглядят оптически пустыми, однако в некоторых из них при окраске гематоксилином и эозином нередко выявляется мелкая зернистость. Вакуоли могут сливаться в микроцисты (200 микрон и более), в результате чего существенно искажается цитоархитектоника коры. В цитоплазме больших нейронов коры также может выявляться вакуолизация.

Помимо коры, спонгиозные изменения нейропиля и вакуолизация цитоплазмы нейронов отмечаются по ходу всех полей аммоновых рогов, по ходу зубчатой фасции, в области подкорковых ядер, таламусе и коре мозжечка. Вовлечение в патологический процесс мозжечка является наиболее характерным проявлением этой болезни, хотя степень спонгиоза в нем очень вариабельна. Слияние вакуолей не характерно для мозжечковых повреждений. Спонгиоз чаще представлен микровакуолями диаметром 1-50 микрон, расположенными в молекулярном слое.

Спонгиформные изменения постоянно сопровождаются уменьшением числа нейронов различных отделов коры. В основном страдают нейроны III-VI слоя. В отдельных сохранившихся нейронах отмечается вакуолизация цитоплазмы, некоторые нейроны сморщены, гиперхромны. Степень выпадения нейронов коррелирует с выраженностью спонгиформных изменений и соответствует длительности заболевания. Описанные признаки сочетаются с пролиферацией клеток астроглии. В пролиферирующих астроцитах обнаружены различные дистрофические изменения, начиная с вакуолизации цитоплазмы и кончая появлением тучных форм с последующим клазматодендрозом. Миелиновые волокна коры остаются сохранными.

При длительном течении заболевания наиболее выражены вакуолизация и выпадение нейронов, что сопровождается спонгиозным статусом, с широко распространненной во всех отделах грубой вакуолизацией, полным коллапсом коры головного мозга в виде нерегулярно искаженного каркаса глиальной ткани с небольшими вкраплениями сохранившихся нейронов. Вообще, чем длительнее течение болезни, тем более явными будут микроскопические изменения. В базальных ганглиях и таламусе выраженная гибель нейронов может сочетаться с глиозом и атрофией. В мозжечке наблюдаются резкие дистрофические изменения вплоть до гибели зернистых клеток и клеток Пуркинье. Сохранившиеся клетки Пуркинье гиперхромные, набухшие, с явлениями тигролиза и лизисом ядер. Миелиновые волокна, прилежащие к коре и ядерным группам мозжечка, часто варикозно вздуты, с явлениями фрагментации. Вместе с тем, необходимо подчеркнуть, что демиелинизация волокон при всех формах прионовых болезней не наблюдается.

Одним из морфологических признаков прионовых энцефалопатий является наличие прион-протеиновых (PrP) бляшек, которые обычно видны как округленные эозинофильные структуры. Изучение структуры и топографии PrP бляшек имеет большое как теоретическое, так и практическое значение. Количество, локализация и даже микроскопические признаки бляшек варьируют при различных формах и типах прионовых энцефалопатий. Такие бляшки характерны для болезни Куру. Многие авторы их так и называют Куру-бляшки. Реже они встречаются при спорадической и семейной болезни Крейтцфельда-Якоба, но очень часто (более 70%) при ее новой форме. В единичных наблюдениях их описывают при семейной фатальной бессонице.

Очень часто PrP амилоидные бляшки локализуются в клетках зернистого слоя коры мозжечка, но могут также располагаться в молекулярном слое и в белом веществе. Они, как правило, окружены бледно-розовым ореолом. Интенсивность окрашивания бляшек различна. Возможно, поэтому их не всегда удается обнаружить. Для этого используют стандартные иммуногистохимические методы с PrP антителами. В обнаруженных полимерах протеина, после окраски конго-рот, при поляризационной микроскопии выявляется зеленое двойное лучепреломление.

Спинной мозг визуально практически сохранен. Лишь иногда отмечают значительное уменьшение числа мотонейронов. Ни в одном из наблюдений не было выявлено демиелинизации белого вещества спинного мозга. Несмотря на относительно высокую концентрацию прионов, наблюдаемую в периферических нервах, выраженных структурных изменений в них нет.

Клиника всех форм прионовой энцефалопатии может быть представлена разнообразной неврологической симптоматикой, обусловленной вакуолизацией и гибелью нейронов (основной механизм действия прионов на клеточном уровне) практически в любом отделе серого вещества мозга, включая мозжечок. Типичными являются:

1. Расстройства чувствительной сферы: амнезия различной степени, потеря и извращение чувствительности, выпадение функций органов чувств.
2. Нарушения в двигательной сфере: атаксия, обездвижение, атрофия мышц, в том числе дыхательных, параличи.
3. Нарушения психики: утрата профессиональных навыков, депрессия, сонливость, агрессивность, снижение интеллекта, вплоть до полного слабоумия.

При развитии клинических проявлений нет ни признаков воспаления, ни биологических аномалий в крови или в энцефало-арахноидальной жидкости, ни тестов неинвазивных, ни прямых, ни косвенных, позволяющих уверенно поставить диагноз. Электроэнцефалограмма сомнительна. Клинический диагноз подтверждается только при гистологическом изучении центральной нервной системы: спонгиоз с вакуолизацией нейронов, пролиферация астроцитов и глии без признаков воспаления и демиелинизации.

Группа прионовых подострых трансмиссивных спонгиформных энцефалопатий человека включает:

• болезнь Крейтцфельда-Якоба;
• синдром Герстмана-Страусслера-Шейнкера;
• синдром фатальной семейной бессонницы ;
• болезнь Куру;
• хроническую прогрессирующую энцефалопатию детского возраста или болезнь Альперса.

Болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ).

Болезнь Крейтцфельда-Якоба представляет собой подострую энцефалопатию, которая характеризуется медленной прогрессирующей гибелью нейронов. Болезнь проявляется обычно у взрослых и характеризуется быстрым развитием деменции, которая сопровождается пирамидальными и экстрапирамидальнами симптомами. Заболевание является спорадическим и встречается с частотой 1:1000000; реже встречаются семейные и ятрогенные случаи заболевания. В 1968 году была доказана трансмиссивная (инфекционная) природа этого заболевания у приматов.

Заражение происходит при употреблении в пищу мяса коров, больных аналогичным заболеванием. Случаи передачи от человека к человеку были описаны при имплантации внутричерепных электродов, пересадке роговицы и, наиболее часто, при введении гормонов роста, экстрагированных из гипофиза человека.

В мозге пораженных наиболее часто наблюдается диффузная атрофия коры головного мозга с губкоподобными изменениями, особенно в неокортексе и распространенной дистрофией нейронов. На разрезе видны очаги размягчения вещества мозга, иногда в виде полостей, выполненных мутноватым серовато-розовым кашицеобразным содержимым. Микроскопически обнаруживается уменьшение количества нейронов и реактивная пролиферация астроцитов. В отростках нейронов и астроцитов обнаруживаются многочисленные маленькие вакуоли, из-за чего появился термин губчатый энцефалит. При данном заболевании в ткани мозга не обнаруживаются признаки воспалительного ответа.

Болезнь Крейтцфельда-Якоба представлена тремя классическими формами:

• спорадическая форма (85-90% всех случаев);
• семейная форма (10-15%);
• ятрогенная форма (% еще окончательно не установлен).

Кроме того, по предложению британских исследователей, в настоящее время выделена еще одна форма, так называемая новая атипичная форма болезни Крейтцфельда-Якоба (nv-CJD).

Спорадическая форма болезни Крейтцфельда-Якоба относится к числу редких заболеваний. Она распространена на всех континентах. Средний уровень регистрируемой в мире заболеваемости БКЯ составляет около 0,5-1,0 на 1 млн жителей. БКЯ встречается в разных возрастных группах от 17 до 82 лет, в зависимости от формы болезни. Диапазон продолжительности течения болезни колеблется от нескольких недель до восьми лет. Однако, средняя продолжительность жизни от начала болезни – шесть месяцев.

Ятрогенные формы являются следствием нейрохирургического заражения через недостаточно обеззараженный хирургический инструментарий или электроды, при трансплантации роговицы, твердой мозговой оболочки или при лечении дериватами гипофиза человека (гормоны роста и гонадотропины). Инкубационный период ятрогенной, как, вероятно, и других форм БКЯ, зависит от очень многих факторов: от способа и ворот поступления инфекта в организм, его фенотипа, дозы инфекта, от генотипа реципиента и т.д. В тех случаях, когда внедрение агента происходило непосредственно в центральную нервную систему, инкубационный период составлял от 10 до 30 месяцев и первыми признаками в клинике была деменция. В то время, когда инфекция поступала в организм из периферии, например, при введении гормонов роста или гонадотропинов, инкубационный период удлинялся до 5 лет и более, достигая иногда 35 лет. Эти больные страдали исключительно мозжечковой атаксией.

Атипичные формы болезни Крейтцфельда-Якоба

6 апреля 1996 года в журнале The Lancet были опубликованы две научные статьи, которые сразу привлекли внимание не только ученых, но и широкой общественности. В одной из них приведены два случая развития заболевания Крейтцфельда-Якоба у двух молодых людей с необычной клинической картиной. Изучение генотипа этих больных показало, что оба они гомозиготы с кодоном 129 гена прионового белка PrP таким же, как в большинстве спорадических или ятрогенных форм болезни Крейтцфельда-Якоба. Эта группа больных отличалась по своим клиническим симптомам от больных спорадической формой БКЯ. После эксперимента на мышах на основании анализа длительности инкубационного периода и характера наблюдаемых анатомических повреждений, высказано предположение, что все эти случаи, по-видимому, от одного родоначальника прионов, по своей природе соответствуют приону овечьей лихорадки. Авторы статей пришли к заключению, что наблюдаемый ими необычный вариант болезни Крейтцфельда-Якоба, поражающий более или менее молодой возраст, связан с новым фактором риска. И таким фактором, возможно, является прионовая болезнь коров (СЭК). В 1996 было предложено выделить новую форму этой болезни и обозначить ее как атипичный вариант болезни Крейтцфельда-Якоба.

Клинические симптомы новой атипичной формы болезни Крейтцфельда-Якоба (nv-CJD) ближе к болезни Куру и ятрогенным формам БКЯ. У этих больных отмечено выраженное преобладание атаксии над деменцией и большое количество прионовых амилоидных бляшек с PrP в биопсийном материале головного мозга. Бляшки моноцентрические, такие же, как при болезни Куру, но они окружены характерной спонгиозной зоной. Время развития болезни от момента первых клинических проявлений до их завершения составляет около 12 месяцев. Специфического лечения не существует и болезнь имеет 100% летальность.

Болезнь Куру

Болезнь Куру наиболее типичный пример трансмиссивных прионовых заболеваний человека. Это неврологическое заболевание встречается исключительно среди жителей племен горной местности Окапа и Форес (острова Папуа-Новая Гвинея), отличающихся близкородственными связями, среди которых до недавнего времени существовал ритуал каннибализма. Наиболее вероятная гипотеза относительно происхождения и распространения Куру среди изолированных племен Новой Гвинеи заключается в том, что это заболевание началось спонтанно у одного представителя племени как случай спорадической БКЯ, а затем трансмиссивно передано другим членам племени в связи с ритуальным каннибализмом.

С момента первого описания этой болезни Гайдушеком и Зигасом в 1957 году до настоящего времени от болезни Куру погибло более 2 500 человек (почти 10% популяции некоторых деревень), унося ежегодно около 200 человеческих жизней. Ее трансмиссия осуществлялась во время ритуального обряда канибализма, связанного с расчленением и съеданием трупов. Болезнь фактически исчезла с прекращением ритуального каннибализма.

Синдром Герстмана-Страусслера-Шейнкера.

Речь идет об исключительно редком семейном заболевании, которое передается по аутосомно-доминантному типу. Оно было впервые описано в 1936 году. Первоначально считали, что это заболевание семейное, но теперь известна также спорадическая форма. Этот синдром встречается у лиц в 40-50 лет и характеризуется, главным образом, мозжечковой атаксией, расстройствами глотания и фонации, прогрессирующей деменцией на протяжении от 6 до 10 лет (средняя продолжительность болезни составляет 50 месяцев), после чего наступает смерть.

Морфологические изменения при этом синдроме аналогичны обычным трансмиссивным подострым спонгиоформным энцефалопатиям. Отличительной его чертой является наличие большого количества концентрических амилоидных пластин, которые выявляются чаще в молекулярном слое коры мозжечка, но также их можно обнаружить и в коре мозга. Иммунопозитивные бляшки могут быть величиной от 150 до 500 микрон в диаметре. Они слабо PAS положительны и редко показывают зеленое двойное лучепреломление при окрашивании конго красным. Сходство с болезнью Альцгеймера заключается в наличии нейрофибриллярных структур в цитоплазме нейронов. Отличительной чертой является то, что главный белковый компонент амилоидных ядер это прион протеин PrP, не AB пептид.

Фатальная семейная бессонница это наследственно обусловленная, неизлечимая прионовая болезнь, которая описана относительно недавно, в 1986 году. Встречается очень редко. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования, т.е. поражаются оба пола и отсутствуют носители. Если человек имеет патологический ген, то заболевание обязательно развивается, однако степень его выраженности может значительно варьировать.

Болезнь имеет множество проявлений в результате дистрофических изменений центральной части головного мозга в таламусе. Также наблюдается формирование амилоидных бляшек. Они представляют собой воскообразное вещество, состоящее из белков, соединенных с полисахаридами. При фатальной семейной бессонице поражается таламус, который является коммуникатором связей между корой полушарий и телом, пропускающим сигналы в обоих направлениях в необходимые зоны коры или части тела. Считается, что при засыпании снижается эффективность проведения импульсов через таламус. При семейной фатальной бессонице происходит нарушение этой функции, а также нарушаются другие циркадные ритмы, влияющие на кровяное давление, частоту сердечных сокращений, температуру тела и гормональные ритмы. Отсутствует выработка слезной жидкости, снижается болевая чувствительность и рефлекторная активность, развивается деменция, на коже иногда появляются высыпания. Нарушение сна может привести к галлюцинациям и коме.

В клинической картине заболевания различают 4 стадии. 1 стадия это прогрессивная бессоница основное проявление фатальной семейной бессоницы. Первая стадия может длиться примерно 4 месяца, постепенно развиваются панический страх и различные фобии. На второй стадии, длящейся около пяти месяцев, появляются галлюцинации, тревожное возбуждение и потливость. Третья стадия длится около трех месяцев и характеризуется полной бессонницей. Больные выглядят намного старше своих лет, отмечается выраженная несдержанность в поступках. Четвертая стадия длится 6 месяцев, характеризуется деменцией и полной бессонницей. Обычно в этой стадии наблюдается гибель больных от истощения или пневмонии.

Патоморфологические изменения обнаруживаются в таламусе и характеризуются отсутствием признаков воспаления, гибелью нейронов, астроглиозом; иногда выявляются спонгиоз и амилоидные белковые депозиты. В ассоциативных и моторных ядрах таламуса поражается 90% нейронов, в лимбико-паралимбических, интраламинарных и ретикулярных ядрах 60%.

Хроническая прогрессирующая энцефалопатия детского возраста или болезнь Альперса

представляет собой редчайшую хроническую прогрессирующую энцефалопатию, которая сочетается с поражением  печени, развивается в детском и юношеском возрасте (от рождения до 18 лет) и длится в среднем 8 месяцев (до 1 года). Также описаны случаи, когда заболевание развивалось в пренатальном периоде, при этом наблюдались выраженная микроцефалия, задержка внутриутробного развития, акинезия плода, микро- и ретрогнатия, нарушение подвижности суставов. Заболевание является наследственным и имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Развитие заболевания в более поздем периоде жизни встречается очень редко. Клиническая картина характеризуется сильными головными болями, нарушением зрения, множественными инсульто-подобными состояниями (с эпилепиформными припадками), прогрессивной гипотонией, поражением печени (хронический гепатит с исходом в цирроз), иногда развивается геморрагический панкреатит. Смерть обычно наступает в результате печеночной недостаточности.

Гистологически выявляется спонгиоз, близкий по морфологии к болезни Крейтцфельда-Якоба, дистрофические изменения нейронов и астроглиоз коры затылочной области, полосатого тела, в небольшой степени теменной области, склероз Аммониевого рога, дистрофические изменения в задних столбах спинного мозга и небольшое уменьшение количества клеток Пуркинье в мозжечке. В печени обнаруживаются обширные центролобулярные некрозы.

Болезнь трансмиссивна. Она была воспроизведена на хомячках при внутрицеребральном введении субстрата, полученного от больных детей.

Спонгиформный миозит с прион-ассоциированными включениями

В 1993 в обширной группе возрастных миопатий было обращено внимание на лиц, страдавших миозитом с необычными включениями тельцами. Эти заболевания нередко описывают как прогрессирующую болезнь мышечного истощения у пожилых людей. Чаще всего миозит с включениями выявляется в возрасте от 50 до 60 лет и старше. Заболевание характеризуется медленно прогрессирующей слабостью, часто сопровождается миалгией, которая не устраняется при стероидной терапии. В некоторых случаях клиника молниеносна. Известны и спорадические, и семейные формы.

Гистологически выявляется некротическая миопатия с наличием вакуолей. Эти вакуоли в замороженных срезах содержат спиралевидные конгофильные нити. При электронной микроскопии эти вакуоли представляют собой четко ограниченные массы амилоидоподобных филаментов. Иммуногистохимически амилоидные массы состоят из прион-протеинов PrP, Ab-пептидов и аполипопротеина E. Кроме того, эти вещества обнаруживаются в мышечных волокнах в виде нитевидных депозитов. В литературе высказывается предположение о воможном существовании и других прионовых заболеваний мышечной ткани.

Очень важный аспект, связанный с эпидемиологией прионовых инфекций это безопасность групп риска, так или иначе соприкасающихся с зараженным материалом животных или больными людьми. К этой группе относятся ветеринарные и медицинские хирурги, патологоанатомы, ветсанэксперты, работники мясоперерабатывающей промышленности и некоторые другие категории лиц, контактирующие с потенциально возможными источниками инфекционного приона.

Во Франции прион квалифицирован как патоген максимальной степени опасности, в России как патоген 2-й степени опасности по мерам предосторожности для медицинского персонала.