Лекция   2 .

Этиология и патогенез опухолевых заболеваний.

Опухоли человека возникают под влиянием эндогенных и экзо­генных факторов. Генетически строго детерминировано возникнове­ние менее 1 % всех опухолей: это такие редкие заболевания, как полипоз толстого кишечника, ретинобластома, нейрофиброматоз, пигментная ксеродерма. Однако, и среди обычно ненаследуемых ло­кализаций опухолей встречаются наследуемые варианты болезней – генокопии. Например, среди больных острым лейкозом 5 % наследуе­мых форм, остальные 95 % - ненаследуемые. 85 % опухолей возни­кает под воздействием внешних канцерогенных влияний, главным об­разом – химических. Различные наследуемые факторы играют при этом роль более или менее важных условий, способствующих или препятствующих возникновению и развитию ненаследуемых опухолевых заболеваний, например, та или иная степень противоопухолевой ре­зистентности. Для оставшихся 15 % либо нет точных сведений об их этиологии, либо есть данные за большую роль эндогенных химичес­ких канцерогенов (ЭХК) в их происхождении. Однако, как увидим, этиологическими, причинными факторами для подавляющего большинс­тва человеческих опухолей, с которыми непосредственно связана опухолевая трансформация, являются эндогенные генетические фак­торы: гены рака или протоонкогены. К активации этих генов могут приводить различные воздействия на клетку: химические, физичес­кие, биологические. Эти воздействия имеют свои особенности. Сна­чала мы с ними и познакомимся.

Химические факторы,  играющие главную роль среди внешних канцерогенных (КГ) воздействий.

Давно было замечено, что у людей, длительное время контакти­рующих с каменноугольной пылью и смолой, парафинами, анилином, минеральными маслами, металлами: никелем, бериллием, хромом, мышьяком, сравнительно часто возникает рак. Во время первой ми­ровой войны японцы Ямагива и Ишикава впервые в эксперименте по­лучили последовательно папилломы, а затем и рак в результате длительного (6 мес.) смазывания кожи ушей кроликов каменноуголь­ной смолой.

В настоящее время известно много бластомогенных (канцероген­ных) веществ. Они относятся к разным классам химических соедине­ний, но большинство является представителями полициклических ароматических углеводородов (ПАУ: бензпирен, бензантрацен, и др.) и нитрозосоединений (нитрозамины, нитрозамиды). Большинс­тво химических канцерогенов является лишь проканцерогенами; ис­тинные, конечные канцерогены - это их метаболиты, образующиеся в организме.

Многие канцерогены способны трансплацентарно поражать плод и вызывать развитие злокачественных опухолей у потомства. Канцеро­генность строго связана с тонкими особенностями строения моле­кул. Есть химические вещества, особенно производные нитрозосое­динений, которые индуцируют развитие опухолей только в каком-то определенном органе. Канцерогены широко распространены в среде, окружающей человека.

ПАУ попадают в сточные воды, в воздух, а из него в почву с дымом отопительных систем и энергетических установок, с отрабо­танными газами двигателей внутреннего сгорания, при извержении вулканов. Из почвы ПАУ поступают в растения, в том числе и в пи­щевые. В натуральную животную пищу ПАУ попадают, в основном, до­ма: при обжариавании, домашнем копчении, запекании в газовых плитах. Кстати, газовые плиты - серьезный источник поступления ПАУ в воздух кухонь.

В организм некурящего человек ПАУ проникают, в основном, при еде, в организм курящего – при дыхании (+еда). К сожале­нию, в пищу попадают не только ПАУ. Там же могут оказаться кан­церогены - продукты метаболизма плесневых грибков, (такие, как афлатоксин – продукт желтой плесени, вызывающий рак печени). Еще большее значение имеют нитрозосоединения: нитрозамины, нит­розамиды. Они или их метаболические предшественники попадают в воздух и почву с промышленными выбросами. Нитрозосоединения (НС) синтезируются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) под влиянием со­ляной кислоты или разнообразной кишечной микрофлоры. Основными источниками нитрозосоединений и их предшественников являются мясные и рыбные продукты, консервированные с нитритом натрия, который добавляют в ветчины, колбасы и консервы для придания то­варного вида и борьбы с ботулинусом, а также сельскохозяйствен­ные продукты, выращиваемые в условиях избытка азотистых удобре­ний, (которые могут также загрязнять и грунтовые воды).

Особенно быстро у нас растет заболеваемость раком легкого. Так, в России по заболеваемости он вышел на первое место, обог­нав рак желудка. Риск заболеть раком легкого у курящего сигаре­ты, в зависимости от интенсивности и стажа курения, увеличен от 20-ти до 100 раз. В 9-ти из 10-ти случаев рак легкого вызван ку­рением. Табак содержит большое количество различных нитрозосое­динений, ПАУ, радиоактивный полоний-210, и многие другие ради­оактивные вещества, которые взаимно усиливают канцерогенный эф­фект друг друга. Содержит он и коканцерогены (ККГ), которые уси­ливают действие канцерогенов. Этиологическая роль курения в от­ношении рака легкого абсолютно доказана. У курящих риск заболеть раком полости рта, гортани, глотки, пищевода, поджелудочной же­лезы, мочевого пузыря также значительно повышен.

У курящих особенно резко возрастает риск заболеть раком пи­щевода и верхних дыхательных путей, если они употребляют алко­голь, обладающий коканцерогенным действием. Курение снижает про­тивоопухолевую резистентность, угнетая функции клеток защитной системы. Кроме того, у курящих женщин потомство заболевает зло­качественными опухолями в 4 раза чаще. Особенно опасно курение в первые 1,5 месяца беременности.

Курение представляет значительный вред и для окуриваемых. Жены курящих чаще заболевают раком легкого. У детей в курящих семьях в моче обнаруживают бензпирен (БП) и нитрозосоедине­ния (НС).

Интересно, что важным условием, имеющем значение в возникно­вении бронхогенного рака легкого, является дефицит витамин А у беременных или в пище новорожденных, который ведет к метаплазии реснитчатого эпителия в плоский в бронхах легких ребенка. В бу­дущем в островках метаплазии преимущественно и возникает рак.

Дефицит витамина А, как и кальция, способствует развитию ра­ка легких а также многих других органов и у взрослых. Оказалось, что витамин А и ретиноиды способствуют дифференцировке клеток и усилению резистентности организма. Подсчитано, что курение "да­ет" 30 % общей смертности от рака, алкоголь - 3 % , факторы, связанные с диетой - 35 %.

Каждая сигарета уносит 5,5 минут жизни "среднего" курильщи­ка.

Кстати, сейчас смертность в США от рака легких среди молодых мужчин снизилась вдвое.  Это связано с тем, что они отказываются от курения.

Эндогенные бластомогенные вещества.

В организме присутствуют эндогенные  бластомогенные  вещества, очень близкие по структуре к сильным канцерогенам. Это про­изводные фенантрена: холестерин, стероидные гормоны, желчные кислоты, витамин D и его метаболиты. Метилхолантрен - один из сильнейших канцерогенов, получают из желчных кислот. При измене­нии их метаболизма из таких веществ могут образовываться канце­рогены. Кроме того, некоторые метаболиты триптофана и тирозина обладают выраженным канцерогенным действием. Уменьшить образова­ние этих канцерогенных метаболитов можно с помощью витамина В₆, метионина, никотинамида. Важно иметь в виду, что эндогенные кан­церогены могут действовать трансплацентарно.

Обладает канцерогенным действием и смегма, которая скаплива­ется за крайней плотью головки полового члена. Кроме прямых экс­периментальных данных, об этом косвенно свидетельствует и то, что у евреев, подвергшихся религиозному обряду обрезания крайней плоти (circumcysio) в самом раннем детстве (на 8-й день после рождения), рак головки полового члена практически не встречает­ся. У мусульман, которые подвергаются обрезанию в возрасте 5-14 лет, рак головки полового члена встречается реже, чем у необре­занных мужчин. У южных суданцев, не подвергающихся обрезанию, риск заболеть раком головки полового члена в 50 раз выше, чем у северных – обрезанных (мусульман). В США обрезанию подвергаются практически все младенцы мужского пола при рождении, независимо от вероисповедания. Смегма, попадая в половые пути женщины, по-видимому, способствует индукции рака шейки матки (РШМ), пос­кольку у жен обрезанных мужчин (а также у старых дев, монахинь) он встречается очень редко. У других женщин рак шейки матки встречается чаще в случае раннего (до 17-ти лет) начала половой жизни и ранних родов, а главным образом – в случае большего ко­личества половых партнеров. Даже один по отношению к мужу допол­нительный половой партнер статистически увеличивает риск заболе­ваемости раком шейки матки. Это объясняется не столько канцеро­генным действием смегмы, сколько тем, что некоторые мужчины яв­ляются носителями онкогенного ДНК-геномного вируса из семейства герпес, который способствует возникновению рака, особенно при сопутствующем действии смегмы. Поэтому понятно, почему раком шейки матки особенно часто заболевают вторые жены мужчин, первая жена которых погибла от рака шейки матки, или жены мужчин, у ко­торых был рак головки полового члена. По-видимому, эти вирусы играют роль и в возникновении рака головки полового члена, предстательной железы, ануса, вульвы.

Циркумцизия не обязательна для профилактики этих форм рака. Достаточно, если мужчина будет соблюдать соответствующие прави­ла личной гигиены.

Особенности действия химических канцерогенных  веществ.

Важно отметить, что все канцерогены, даже в малых дозах, вы­зывают длительное угнетение резистентности организма. На этом фоне все они повреждают ткани, на которые действуют, и вызывают вялую пролиферацию клеток, сначала диффузную, а затем и очаго­вую. Характерно и то, что ХКГ - длительный стадийный процесс, с большим латентным периодом, равным в среднем 1/5 продолжитель­ности жизни вида (для человека - 12 - 18 лет).

Различают три стадии канцерогенеза:

1) Инициации, когда клетка в результате соответствующих ге­нетических изменений становится иммортальной и генетически под­готовленной к дальнейшей трансформации, но автономностью еще не обладает.

2) Промоции, когда она приобретает опухолевый фенотип, то есть явные свойства трансформированных опухолевых клеток.

3) Прогрессии, в ходе которой доброкачественная опухолевая клетка становится злокачественной и ее злокачественные свойства усиливаются.

Сильные полные канцерогены в достаточных дозах могут сразу вызывать все стадии опухолевого процесса, но есть и такие ве­щества (например, уретан), которые даже в больших дозах вызывают только инициацию, а для промоции требуются дополнительные, так называемые коканцерогенные воздействия.

Коканцерогенез – это процесс усиления канцеро­генного воздействия такими влияниями, которые сами по себе канцерогенными не являются и не могут вызвать опухолевого роста, как бы интенсивно они не действовали. Коканцерогенез проявляет себя в тех случаях, когда канцероген, действуя на ткань в малых дозах, вызывает только инициацию, то есть недостаточен для опу­холевого роста. Но если на этом фоне даже через много лет по­действует коканцероген, осуществится промоция и начнется опухо­левый рост.

Механизмы коканцерогенеза

1) Коканцерогенным действием обладают некоторые химические раздражающие вещества (кротоновое масло, точнее, содержащиеся в нем эфиры форбола, фенолы), физические факторы, вызывающие трав­мы, ожоги, которые сопровождаются хроническим воспалением и дли­тельной пролиферацией клеток. Важна роль именно хронического воспаления, так как острое обладает противоканцерогенным дейс­твием. При длительной пролиферации клеток пролиферируют и иници­ированные канцерогенами клетки, а это способствует промоции и опухолевому росту.

2) Есть вещества, которые способствуют проникновению канце­рогенов в ткани и таким образом создают дозу полного канцероге­на, достаточную для не только инициации, но и для промоции. К ним относятся, в частности, алкоголь, вазелин. Имеется, напри­мер, прямая связь между частотой и количеством употребления спиртных напитков и заболеваемостью раком полости рта, гортани, глотки, пищевода, желудка. Особенно, как указывалось, в сочета­нии с курением. Так, в Африке, где употребляют пиво чанга кре­постью 60-70^°, особенно широко распространен рак пищевода. Кста­ти, в пиве, вине, сидре, могут быть и свои канцерогены – нит­розосоединения. Алкоголь способствует развитию рака и как хро­нический раздражитель тканей.

Механизмами коканцерогенеза могут также быть влияния на ме­таболизм проканцерогенов (в смысле более быстрого их превращения в канцерогены), замедления их разрушения и выделения из организ­ма и некоторые другие.

Итак, канцерогены повреждают ткани и способствуют длительной пролиферации недифференцированных клеток. В этих условиях нару­шаются межклеточное взаимодействие, уменьшается чувствительность к регулирующим влияниям, в том числе к сдерживанию митотической активности, что и приводит к длительной пролиферации. Естествен­ный отбор выделяет наиболее стойкие к неблагоприятным воздейс­твиям, автономные, способные к устойчивой пролиферации клетки, обладающие наименьшей антигенностью. Вместе с тем делящиеся клетки, особенно в фазе перестройки ядерного хроматина, являются чувствительной мишенью для специфического - индуцирующего дейс­твия канцерогенов.

Действие канцерогенов на клетку разнообразно: они могут свя­зываться и с ДНК, и с РНК, и с белками, в том числе и с ядерными белками-гистонами, которые регулируют активность генов. Они мо­гут связываться и с другими органоидами клетки.

Вирусный бластомогенез.

Идеи возможности вирусного происхождения опухолей высказыва­лись еще с 1903-го года. Через 5 лет стали перевивать лейкоз, а затем и саркому кур с помощью бесклеточного фильтрата. С 1945-го по 1960-й годы наш соотечественник Лев Александрович Зильбер в борьбе со своими идейными противниками создал вирусо-генетичес­кую теорию возникновения опухолей, которая входит в самую совре­менную концепцию.

Сегодня доказано, что вирусы вызывают большинство спонтанных опухолей у амфибий, птиц, млекопитающих животных и лишь некото­рые опухоли у человека. Известно более 150-ти онкогенных виру­сов. По способу хранения генетической информации их делят на две группы:

1) ДНК-геномные, их около 50-ти. Их представители вызывыают обыкновенные бородавки, некоторые доброкачественые опухоли кожи, назофарингеальный рак (в Китае), злокачественную лимфому Бер­китта (в Африке), по-видимому, рак шейки матки, вульвы, заднего прохода, предстательной железы, полового члена.

2) РНК-геномные, их около 100 видов. Их представители из семейства ретровирусов вызывают у человека острый Т-клеточный лейкоз, возможно, и другие виды лейкозов, а также некоторые лим­фомы, первичный рак печени вследствие хронического В-вирусного гепатита.

Вирусная РНК уже через 10 минут проникает в ядро клетки. ДНК, необходимую для воспроизведения РНК в клетке хозяина, РНК-вирусы создают благодаря внесению своего фермента - РНК-за­висимой ДНК-полимеразы (ревертаза, обратная транскриптаза).

Действие гормональных факторов.

Основной принцип: длительная стимуляция гормональночувстви­тельных клеток гормонами, вызывающая их пролиферацию, может при­водить к опухолевому росту. Например, если снизить эндокринную функцию щитовидной железы уменьшением количества поступающего йода, регуляторно стимулируется тиреотропная функция гипофиза и стимулируются клетки щитовидной железы. Рак возникает и в адено­гипофизе, и в щитовидной железе. Этот механизм относится ко всем гормональнозависимым тканям: так, при продолжительном введении крысам соматотропного гормона (СТГ), не обладающего органотроп­ностью, возникает множество опухолей различной локализации. Кстати, у высоких людей несколько повышен риск заболеваемости некоторыми опухолями, (например, раком грудной железы, толстой кишки, легкого и некоторых других).

Действие физических факторов.

Все виды ионизирующих излучений, в дозах, не убивающих клет­ки или весь организм, могут вызвать возникновение и развитие опухолей. Ультрафиолетовые лучи (УФЛ), особенно при действии на кожу, содержащую мало меланина, способны вызывать развитие рака кожи. Так, до 96 % злокачественных опухолей кожи возникает на открытых местах: лицо, руки. Однако, опухоли, как правило, пред­шествует так называемый "солнечный дерматоз". Помещение в ткани гладких пластинок (но не сеточек или порошков) из металла, стек­ла, капрона, любых пластмасс приводит к образованию сарком. Мно­гократные ожоги (а иногда даже единичные механические травмы) приводят к возникновению опухолей, которые, если появляются, то со сравнительно небольшим латентным периодом, так как клетки уже были инициированы.

Механизм опухолевого превращения клетки.

В настоящее время возникновение опухолевого роста трактуется на основе хорошо обоснованной генной теории. Центральное место в ней занимает тот факт, что все соматические и половые клетки ор­ганизма человека и животных несут в себе так называемые гены ра­ка, или онкогены, то есть гены, способные вызвать опухолевую трансформацию клетки. Они и являются этиологическими факторами возникновения и опухолей. Эти гены в здоровой клетке трансформа­ции не вызывают, в этом отношении они находятся в неактивном состоянии и называются протоонкогенами. Они расположены в разных хромосомах, всего их насчитывается около 70-ти в каждой клетке. Протоонкогены высоко активны в эмбриогенезе, они могут в очень малой степени и регулируемо функционировать и в постэмбриональ­ном периоде на этапах пролиферации, гипертрофии клеток, при их дифференцировке. Если протоонкоген становится активным, в смысле способности вызывать опухолевую трансформацию клетки, то он уже является онкогеном. Таким образом онкоген - это активированный протоонкоген. Механизм перехода протоонкогена в онкоген лежит в основе опухолевой трансформации клетки. Суть его - нарушение ре­гуляции функции протоокогенов. Чтобы клетка стала опухолевой, обычно требуется функционирование нескольких онкогенов, которые включаются последовательно. При наличии генетического дефекта в репрессорной (то есть инактивирующей онкоген) системе может быть наследственная предрасположенность к опухолям или к отдельным их локализациям. Но, заметим, предрасположенность к опухолям может быть связана и с дефектами в системе противоопухолевой резис­тентности, с которой мы скоро познакомимся.

Установлены следующие основные механизмы опухолевой трансформации клетки

Большинство химических канцерогенов, но не все - мутагены. Мутагенным действием обладают и ионизирующие излучения, и УФЛ.

1) Нетрудно догадаться, что если в результате мутации прои­зойдет утрата или инактивация генов-антионкогенов, то есть регу­ляторных генов, от которых зависит репрессия (инактивация), то это приведет к его дерепрессии и превращению в онкоген. Последо­вательная дерепререссия протоонкогенов приводит к трансформации клетки и прогрессии опухолевого роста.

2) Могут возникнуть грубые структурные мутации, когда пере­мещаются целые блоки генов, то есть происходит транслокация ге­нов. Переместившийся протоонкоген может быть выведен из-под ре­гулирующего, угнетающего влияния генов и поставлен в новом месте под влияние гена-усилителя и промотора (то есть участка ДНК, где фиксируется фермент РНК-полимераза, которая, двигаясь вдоль спи­рали ДНК, осуществляет синтез и-РНК - транскрипцию). Таким обра­зом онкоген начинает функционировать. То же может произойти без мутации, при перемещении подвижных фрагментов ДНК – транспозо­нов.

3) Протоонкогены могут стать онкогенами в результате точко­вой мутации на территории самого протоонкогена и следствием это­го будет изменение структуры синтезируемого при участии этого гена белка (онкобелка), свойства и конформация которого изменят­ся и он сможет выйти из-под контроля и снять репрессию с онкоге­на. Для этого достаточно всего лишь замены одного нуклеотида на другой.

4) Химические канцерогены могут вызвать дерепрессию протоон­когена, непосредственно связывая белки-репрессоры гена-оператора (О том, что химические канцерогены обладают способностью свя­зываться с ядерными белками-гистонами, мы уже говорили).

5) Описан, например, при раке молочной железы, щитовидной железы, желудка процесс амплификации онкогена, то есть многок­ратного увеличения количества его - в десятки и сотни раз. Все эти процессы приводят к нерегулируемому увеличению содержания продуктов онкогенов – онкобелков  в клетке. По-видимому, гормоны, некоторые физические факторы, вызывая длительную пролиферацию клеток в неблагоприятных условиях, тоже способствуют дерепрессии протоонкогенов, что с помощью селекции, а может быть и при учас­ти эндогенных канцерогенов (а мы говорили, что стероидные гормо­ны и их метаболиты обладают подобным действием), в конце концов приводит к появлению траснсформированной клетки.

Как действуют онкогенные вирусов на клетки?

РНК-геномные онкогенные вирусы несут в себе готовые онкогены для соответствующих клеток человека, животных, птиц. Эти онкоге­ны были ими захвачены в клетках наших далеких предков во время инфекционного цикла. Внесение готового онкогена в клетку вместе с промотором или рядом с ним может вызвать опухолевую трансфор­мацию в культуре ткани на протяжении одного клеточного цикла, то есть очень быстро. В целом организме это более длительный про­цесс, благодаря сдерживающим регулирующим влияниям. ДНК-вирус вызывает обычно вначале доброкачественные опухоли, которые по мере прогрессии могут стать злокачественными. ДНК-вирусы чаще не имеют готового онкогена клеточного происхождения, но если актив­ный вирусный промотор будет внедрен в клеточную ДНК рядом с про­тоонкогеном, то последний превратится в онкоген и начнется его транскрипция. Этот же механизм возможен и для РНК-вирусов: нап­ример, РНК-вирус острого лейкоза человека содержит клеточный он­коген, а хронического лейкоза – не содержит онкоген, а внедряет промотор. При утрате вирусных онкогенов происходит реверсия. Для осуществления опухолевой трансформации клеток необходимо не только наличие онкогенов, а и их экспрессия, то есть их транс­крипция и дальнейшие события, приводящие к синтезу продуктов этих онкогенов – онкобелков. Именно они стойко изменяют свойства клеток в сторону опухолевых, непосредственно осуществляют транс­формацию. Обнаруженные онкобелки являются аналогами факторов роста или активированных рецепторов факторов роста. В норме фак­торы роста действуют на клетки всегда извне, стимулируя ее к пролиферации, когда это требуется для организма, а трансформиро­ваннная опухолевая клетка постоянно продуцирует свои онкобелки - факторы роста и постоянно автономно делится. Важными онкобелками являются ферменты, которые изменяют функции ядерных регуляторных белков-гистонов, что приводит к перераспределению пунктов реп­рессии и дерепрессии генов и изменяет работу клеточного генома, в результате чего клетка может приобрести свойства автономности и анаплазии. Обнаружены и другие белки, которые могут привести к нарушению регуляции функции генов и изменению свойств клеток. Нейтрализация онкобелков, например с помощью антител, может выз­вать реверсию опухолевых трансформированных клеток. Радикально решить проблему опухолевого роста могли бы способы, вызывающие стойкую репрессию онкогенов. В настоящее время широко исследуют­ся гены-антионкогены, которые вызывают супрессию онкогенов.

Противоопухолевая резистетность.

Борьба организма с опухолевыми заболеваниями начинается еще задолго до появления опухоли. Так, химическим канцерогенам противодействуют механизмы детоксикации, вирусам – механизмы противо­вирусного иммунитета, мутациям – репарация ДНК ферментами. Борь­ба, чаще успешная, продолжается и после возникновения опухоле­вого зачатка. Но клетки спонтанных опухолей человека редко несут на себе выраженный специфический опухолевый антиген. Примеры та­ких иммуногенных опухолей - меланома, первичный рак кожи, выз­ванный ультрафиолетовыми лучами. В борьбе с ними важную роль иг­рает специфический трансплантационный иммунитет, в котором, как известно, большое значение имеют специфические Т-лимфоциты-кил­леры и меньшее - антитела. В других случаях возникновению и раз­витию опухолей противостоят, в основном, неспецифические силы резистентности. К ним относятся неспецифические лимфоциты-килле­ры (NК), система макрофагов (М), и в меньшей степени нейтрофилы, эозинофилы, а также тромбоциты и тучные клетки. NК, лизирующие клетки-мишени без предварительной сенсибилизации, составляют 7 % от всего количества лимфоцитов крови. М, NК, нейтрофилы распоз­нают опухолевую клетку по особенностям поверхностных гликолипи­дов и гликопротеидов. Для атаки опухолевых клеток эти клетки ак­тивируются, в основном, интерферонами, а также интерлейкинами-1, -2 (ИЛ-1, ИЛ-2) и другими. Интерфероны и сами по себе способс­твуют реверсии опухолевых клеток. Опухолевые клетки могут пов­реждаться или стимулироваться к дифференцировке, иногда до нор­мы, с помощью выделяемых защитными клетками биологически актив­ных веществ (БАВ) – цитокинов. Среди монокинов большую роль иг­рает фактор некроза опухолей (ФНО) – ФНО-альфа и очень с ним сходный Интерлейкин-1. Т-лимфоциты-киллеры выделяют аналогичное вещество ФНО-бета или лимфотоксин. Нейтрофилы и тучные клетки тоже могут секретировать ФНО, но в небольших количествах. ФНО-альфа называют также кахектином, так как он, действую на ор­ганизм достаточно интенсивно и длительно, вызывает потерю аппе­тита, истощение (cachaexia), и даже гибель организма. Другие интерлейкины подобной токсичностью не обладают. ФНО – белок, он способен вызывать быстрый, на протяжении суток, геморрагический некроз многих, но не всех опухолей с воспалением окружающих тка­ней. Вместе с тем ФНО стимулирует противоопухолевую активность других защитных клеток и в качестве эндогенного пирогена вызыва­ет повышение температуры тела - лихорадку, что способствует про­тивоопухолевому эффекту. Иногда инфильтрация защитными клетками может составлять более половины опухолевой массы, однако нет прямой зависимости между степенью инфильтрации и прогнозом бо­лезни.

При прямом контакте М, NК и нейтрофилов с опухолевыми клет­ками может быть достигнуто их полное разрушение, лизис, благода­ря введению в опухолевую клетку через зону контакта лизосомных и некоторых других ферментов, а также реактивного кислорода, из-за которого происходит так называемый "кислородный взрыв" опухоле­вых клеток. При наличии антител на поверхности опухолевых клеток их могут фагоцитировать М.

Под влиянием описанной защитной системы гибнет подавляющее большинство опухолевых зачатков, возникающих на протяжении всей жизни человека. Однако, при дефектности данной системы или при нарушении ее регуляции защита может быть прорвана. Этому спо­собствует отбор трансформированных клеток по большей устойчивос­ти их к защитным механизмам и по способности их подавления.

Естественные защитные силы организма способны справиться, как правило, лишь с небольшим опухолевым зачатком, состоящим не более чем из 1000 клеток. Если подобному зачатку удалось ус­кользнуть от защитных сил организма, то он в дальнейшем их по­давляет.

1) Опухоли продуцируют очень большое количество простаглан­дина Е₂, который регуляторно угнетают все защитные клетки. При этом снижается продукция интерферона, который ингибирует многие вирусы, стимулирует макрофаги и тормозит рост опухоли, способс­твуя дифференцировке опухолевых клеток.

2) Опухоли посылают в окружающую среду свои продукты: анти­гены, другие вещества, которые на расстоянии от опухоли блокиру­ют защитные клетки и антитела, вызывают появление М-супрессоров, вырабатывающих большое количество простагландина Е₂. Появление Т- и В-супрессоров подавляет функцию других лимфоцитов. Таким образом, опухоль вынуждает организм включать систему самоподав­ления резистентности, что способствует опухолевой экспансии. Ин­тересно, что ингибиторы биосинтеза простагландинов (аспирин, ин­дометацин и др.) снижают депрессию резистентности, то есть повы­шают защитные силы организма.

3) Нарастает  продукция  кортизола,  о  чем   говорили.

4) Исчезает канцеролитическое свойство нормальной сыворотки, зависящее от фракции альфа-1-липопротеина.

Таким образом, по мере роста опухоли, она делает организм беззащитным, ускоряет рост и облегчает метастазирование. И без вмешательства врача человеку исключительно редко удается выр­ваться из тесных объятий своего неумолимого убийцы.

Профилактика.

Предупреждение химических и физических канцерогенных воз­действий, нормализация функций нервно-эндокринной системы, обме­на веществ, реактивности и резистентности. Лечение предрака. Это достигается:

1) Борьбой с вредными обычаями и привычками, например, с куре­нием.

2) Рациональным режимом труда, отдыха, питания. Кстати, вита­мины А, В₂, В₆, С, Е, F, РР, а также кальций, метионин, цистеин способствуют профилактике опухолей.

3) Хорошей организацией охраны труда и быта от канцероген­ных влияний.

4) Профилактическими осмотрами с целью раннего выявления и ле­чения предрака.

Здесь в нашей стране непочатый край очень продуктивной ра­боты.