Моногенные заболевания
Ген – функционально-неделимая единица генетического материала. Это участок молекулы ДНК, кодирующий первичную структуру полипептида. Является частью генетического локуса, в который также входят интроны, разделяющие экзоны, регуляторные участки (промоторы, экхансеры).
Претранскрипционный этап – транскрипционный этап – процессинг Т-РНК – трансляционный этап – посттрансляционный этап – аномальный клеточный продукт или его отсутствие – нарушение нейроонтогенеза.
Генотип – это совокупность генов организма, имеющие фенотипическое проявление
Свойства генов:
- Дискретность – развитие различный признаков, контролируемых различными генами
- Стабильность – ген передается в неизменном виде
- Специфическое действие – отсутствие меланина оказывает специфическое проявление при альбинизме
- дозированность действий – развитие признака в количестве, характерном для данного вида
- Аллельное состояние
Геном – количество ДНК, содержащиеся в гаплоидном наборе хромосом / полная генетическая система клеток.
Признак – это фенотипическое проявление или результат взаимодействия генов и факторов внешней и внутренней среды. Обуславливает действие определенных генов.
Фенотип – совокупность признаков организма, обусловленных взаимодействием генотипа и факторов внешней и внутренней среды. Отличии одного организма от другого по какому-то признаку и есть фенотипическое отличие.
Взаимодействие генов:
1) Алельных
А) Доминирование
Б) Ко-доминирование – оба аллельных гена активны
В) Неполное доминирование – ослабление действия доминантного гена при действии рецесивого
2) Неаллельных
А) Комплементарность – может возникать новый признак (часто патологический)
Б) Эпистаз – подавление одного гена другим
В) Зависимость проявления гена от генотипа, как системы представляет собой эффект положения
Различия генома:
1) Уникальные последовательность (60% генома) – структурные гены в единичном экземпляре.
2) Длинные повторы, короткие повороты, саттелитные ДНК. Роль их – каркас ДНК, регуляторы действия системы генов, репарация ДНК, формирование конформационных структур.
Типы наследования:
1) Аутосомно-доминантное
2) Аутосомно-рецессивное
3) Х-сцепленное доминантное
4) Х-сцепленное рецессивное
5) У-сцепленное (голандрическое)
1. Моногенное наследование
1) аутосомно-доминантный тип: мутантный ген проявляется в гомо и гетерозиготном состоянии. Протекает легко или поздно выявляется. Заболевание постоянно передается из поколения в поколение (исключение составляет мутации denova). Риск рождения больного ребенка 50%. Оба пола поражается с одинаковой частотой. Оставшиеся члены семьи остаются здоровы, после брака рождаются больные дети.
2) Аутосомно-рецессивный тип: заболевание начинается рано и протекает тяжело. Больные дети у клинически здоровых родителей. Может заболевание прослеживаться у родственников в родословной по горизонтали. Риск рождения больного ребенка 25%. Гетерозиготное носительство. Генетический изолят – группа лиц, изолированная от общей популяции по национальному, религиозному, географическому или другой причинам (Костромские леса, медвежьи углы).
3) Х-сцепленный доминантный тип: у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы. У матери равнозначная вероятность рождения больных дочерей
4) Х-сцепленное рецессивное: рецессивный, сцепленный с полом. Заболевание у мужчин, родственников пробанда, здоровых женщин, отсутствует прямая передача от отца к сыну. Дочери являются прямыми носителями. Болеют в основном мужчины (гемофилия, болезнь Дюшена-Беккера).
5) У-сцепленное (голандрическое): передается от отца к сыну (гипертрихоз ушных раковин, синдактилия).
2. Митохондриальный (цитоплазматический): заболевание передается от больной матери ко всем детям, болезнь передается по женской линии, болеют девочки (миоклональная эпилепсия, МЭРФ, болезнь Либора). Ген находится в яйцеклетках.
3. Полигенное наследование: сегрегация в семьях, предрасположенность зависит от:
1) степени родства с больным пробандом;
2) числа больных родственников;
3) Тяжести болезни;
4) Пола;
5) Наследуемости заболевания. Чем больше генов обуславливает заболевание, тем больше вероятность заболеть. Наследуемость мультифакториальных заболеваний: шизофрения 85%; бронхиальная астма 80%.
Критерии полигенности:
- Если конкордантность монозиготных близнецов в 4 раза больше, чем у дизиготных близнецов, то это полигенное наследование.
- Сегрегационное отношение: если доля симпсов в семьях с 1 больным родителем в 2,5 раза и больше, чем доля больных сибспов и здоровых родителей, то это полигенное заболевание.
Виды генных мутаций:
Классификация моногенных болезней:
1) Болезни с установленным первичным дефектом (ген известен)
2) Болезни с неустановленным первичным дефектом
Классификация моногенных наследственных болезней:
1. Моногенные наследственные болезни ЦНС
1) МНБ с преимущественным поражением экстрапирамидной системы
- Гепатолинтикулярная дегенерация (болезнь Коновалова-Вильсона). Аутосомно-рецессивный.
- Хорея гентингтона (аутосомно-доминантный)
- Торзионная дистония (аутосомно-рецессивный)
2) Наследственный спино-церебеллярные сегенерации
- Спиноцеребеллярные атрофии с аутосомно-доминантным типом наследования –
наследственная СЦА 1 типа.
- СЦА с рецессивным типом наследования, в том числе Болезнь фридрейха
- Атаксия – телеангиоэктазия (синдром Луи-Бар). Аутосомно-рецессивное.
3) Наследственная спастическая параплегия
- Спастическая параплегия Штрюмпеля. Доминантный тип наследования
2. Эпилепсии и эпилепсические синдромы
1) С картированным геном
-Ювенильная миоклоническая эпилепсия
2) С полигенным наследованием
- Семейно-височные эпилепсии
3. Наследственные болезни нервно-мышечной системы
1) Врожденная структурная миопатия и дистрофия
- Болезни центрального стержня
2) Прогрессирующие мышечные дистрофии
- ПМД Дюшена-Беккера. Рецессивный, сцепленный с полом.
- Конечностно-поясничные формы с доминантным типом наследования
-Конечностно-поясничные формы с рецессивным типом наследования (в том числе
тип Эрбра)
- Дистальная миопатия
3) Миотонии
- Генерализовання форма (болезнь Томсона). Аутосомно-доминантный.
- Атрофическая (болезнь Кушмана-Батетта). Аутосомно-доминантный.
4) Денервационные амиотрофии (вторичные, неврогенные ПМД)
- Спинальные (1 тип Верднига-Гоффмана; 3 тип Кугельберга-Геландера)
- Наследственные новропатии
5) Наследственные пароксизмальные миопатии
- Невральная амиотрофия Шарко-Мари. 1 тип. Аутосомно-доминантный.
- Гипокалиемическая форма. Аутосомно-доминантная.
-Гиперкалиемическая форма. Аутосомно-доминантное.
4. Факоматозы
- Туберозный склероз
- Нейрофиброматоз Реклинггаузена
- Энцефалотригеминальный
5. Наследственные болезни метаболизма с поражением НС.
- Липидозы (ганглиозидозы, болезнь Гоше)
- Лейкодистрофии (болезнь Крабба, Болезнь Александера)
- Мукополисахаридозы
- Муколипидозы
- Болезнь, обусловленная нарушением обмена аминокислот (фенилкетонурия и пр.)
Профиллактика наследственных заболеваний:
Первичная профилактика – комплекс мероприятий, который предупреждает появление больного ребенка (предупреждает зачатие)
Вторичная профилактика – коррекция проявления патологического генотипа.
Подходы к профилактике:
Показания для медико-генетического консультирования:
- Рождение ребенка с врожденным пороком развития
- Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье
- Задержка физического и умственного развития.
- Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения
- Близкородственные браки
- Воздействие тератогенов в первый триместр беременности
- Неблагоприятное протекание беременности (сейчас благоприятно протекает только 25%
беременностей)
Врач-генетик ставит диагноз наследственных заболеваний, делает прогноз рождения детей (диагноз – прогноз – заключение – совет)
Методы пренатальной диагностики:
1. Просеивающие
- Медико-генетическое консультирование
- Определение уровня АФП в сыворотке крови беременных
- Определение ХГ
- Неконъюгированный эстриол
- Ацетилхолинэстераза
До и во время беременности с 16 по 20 неделю.
2. Неинвазивные
- УЗИ (6-24 недель)
3. Инвазивные
- Хорионбиопсия (9-11 недель)
- Плацентобиопсия (11-22 недели)
- Антиоцентез (15-17 недель)
- Кордоцентез (18-22 недели)
- Биопсия кожи (14-16 недель)
- Биопсия мышц (18-22 недели)
- Фетоскопия (18-22 недели)
Врожденные пороки развития:
ЦНС- анцефалия, энцефалоцеле
Конечности – редуцирование
Сердце – пороки
Почки – агенезия почек, поликистоз
ЖКТ – атрезия ДПК
Цитогенетическое исследование (лимфоциты плода, клетки хориона) – возраст женщины 35 лет, наличие хромосомных мутаций у одного из родителей, низкий уровень АФП, результаты УЗИ.
Молекулярно-генетичесие или иммунологические исследования (хорион, кровь, амниотические клетки) – высокий риск рождения ребенка с генетической болезнью, гетерозиготное носительство, диагностика инфекций плода, иммунодефицит.
Патоморфологическое исследование – высокий риск рождения ребенка с тяжелым генетическим заболеванием.
Фетоскопия – уточнение диагноза врожденных пороков развития
«Dendrit» - информационный портал для медицинских работников, студентов медицинских ВУЗов, исследователей и пациентов.
Ваш источник новостей и знаний о здоровье.