Ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора

Функцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является регуляция баланса жидкости и электролитов, артериального давления и объема крови. Основными компонентами РААС являются ангиотензиноген ангиотензин I, ангиотензин II. В активации и инактивации этих компонентов принимают участие ренин, ангиотензинпревращающий фермент, а также ангиотензиназа - фермент, разрушающий ангиотензин II.

         В секреции ренина главную роль играют клетки юкстагломерулярного (ЮГ) аппарата в стенке афферентных артериол клубочков почек. Секреция ренина происходит в ответ на паде­ние АД в почечных сосудах ниже 85 мм или на повышение β1-симпатической активности. Сек­реция ренина тормозится ангиотензином II, вазопрессином. Ренин превращает α-глобулин - ангиотензиноген (синтезируется в печени) в ангиотензин I. Другой фермент - кининаза II или ан­гиотензинпревращающий фермент (АПФ) трансформирует ангиотензин I в ангиотензин II. Эф­фекты ангиотензина II (ATII) на клетки-мишени осуществляются через ангиотензиновые ре­цепторы (AT). Эффекты циркулирующего в крови АТП: вазоконстрикция, стимуляция синтеза альдостерона корой надпочечников и усиление работы сердца.

Изучение РААС привело к созданию ингибиторов АПФ, которые оказывают терапевти­ческий эффект при гипертонии и сердечной недостаточности, ИБС, диабетической ангиопатии.

Эффекты ингибиторов АПФ

  Сердечно-сосудистая система: гипотензивное действие, регрессия гипертрофии миокарда при сердечной недостаточности и мышечного слоя сосудистой стенки при артериальной гипертензии, антиатеросклеротическое действие, усиление фибринолитической активности крови;

Почки: нефропротективное действие.

Ингибиторы АПФ сравнительно редко дают побочные эффекты. Помимо аллергических реакций, гиперкалиемии, наиболее известным является появление сухого кашля. Существует предположение, что причиной этого может быть чрезмерное освобождение брадикинина в сли­зистой бронхов.

В классификации выделяют следующие группы: активных препаратов (каптоприл, лизиноприл, либензаприл и церонаприл) и пролекарств (остальные ингибиторы АПФ), из которых в печени образуются активные метаболиты, оказывающие лечебные эффекты; препаратов корот­кого (каптоприл) и длительного (более 24 ч) действия (эналаприл, лизиноприл, рамиприл); липофильных (эналаприл, каптоприл, рамиприл. трандолаприл) и гидрофильных (лизиноприл) со­единений.

Каптоприл обладает наименьшей продолжительностью действия (6-8 часов). Макси­мальная суточная доза каптоприла не должна превышать 150 мг. Выпускается комбинированный препарат, содержащий 50 мг каптоприла и 25 мг дихлотиазида - капозид.

Эналаприл в печени превращается в энаприлат (40-60% принятой внутрь дозы), обла­дающий высокой степенью связывания с ангиотензинпревращающим ферментом. Препарат на­значается по 5-20 мг 1-2 раза в сутки.

Лизиноприл является активным метаболитом эналаприла и сильным ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Снижение артериального давления отмечается через 1 час после приема препарата. При назначении лизиноприла 1 раз/сут его стабильная концентрация в крови достигается через 3 дня. Поскольку он в неизмененном виде выделяется почками, то при почечной недостаточности обладает выраженной кумуляцией.

Спираприл является пролекарством и в печени превращается в активный метаболит спираприлат. При почечной недостаточности один из самых безопасных препаратов, гак как в этом случае печеночный путь его элиминации возрастает до 70-80%, что препятствует кумуляции лекарства в организме. Может применятся для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в детском возрасте.

Периндоприл является пролекарством, превращаясь в печени в активный метаболит периндоприлат (20% от введенного периндоприла).

Фозиноприл относится к пролекарствам, превращаясь в печени в активное вещество фозипоирилат. Имеет двойной путь выведения: почки и печень. При почечной недостаточности выделение фозиноприла из организма усиливается через печень, а при печеночной - через поч­ки, что позволяет не корректировать дозу препарата при наличии данных заболеваний у паци­ентов.

БЛОКАТОРЫ  1-АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ (ATI)

Основные сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты блокаторов АТ1-рецепторов:

-    системная артериальная вазодилатация (снижение АД, уменьшение общего периферическо­го сосудистого сопротивления и посленагрузки на левый желудочек);

-    коронарная вазодилатация (увеличение коронарного кровотока), улучшение регионарного кровообращения в почках, головном мозге, скелетной мускулатуре и других органах;

-    обратное развитие гипертрофии левого желудочка (кардиопротекция):

-    увеличение натрийуреза и диуреза, задержка калия в организме (калийсберегающее дейст­вие);

-    уменьшение секреции альдостерона,

-    снижение функциональной активности симпатико-адреналовой системы;

По механизму действия блокаторы ATI-рецепторов во многом напоминают ингибиторы АПФ. Поэтому фармакологические эффекты AT1-блокаторов и ингибиторов АПФ в общем сходны, однако, первые, как более избирательные ингибиторы РААС, реже дают побочные эф­фекты.

Основными показаниями для использования блокаторов ангиотензиновых рецепторов служат артериальная гипертензия и хроническая сердечная недостаточность.

Лозартан хорошо абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация в крови достигается в течение 1 часа. Антигипертензивный эффект препарата сохраняется на протяжении 24 ч, что объясняется наличием у него активного метаболита, который в 10-40 раз сильнее блокирует AT1-рецепторы, чем лозартан. Максимальный гипотензивный эффект раз­вивается на 5-6 неделе приема. Его применение обеспечивает постепенное начало гипотензив­ного действия без развития эффекта "первой дозы". Лозартан повышает экскрецию мочевой ки­слоты почками (вследствие угнетения канальцевой реабсорбции), снижая ее содержание в кро­ви и тканях.

Валсартан. Биодоступность - 23%. Связь с белками плазмы - 94-97%. Выводится пече­нью (70%) и почками (30%) в неизмененном виде. Больным с нарушением функции печени и почек коррекции дозы препарата не требуется.

Ирбесартан. Биодоступность - 60-80%. Выводится печенью и почками в неизмененном виде и в виде метаболитов (6%). Больным с нарушением функции печени и почек коррекции дозы препарата не требуется. При артериальной гипертензии применяют однократно в дозе 150 мг/сут. Максимальное действие препарата развивается через 3-6 часов мосле однократного приема. Устойчивый клинический эффект достигается через 1-2 недели приема.

Телмисартан Биодоступность - около 50%, прием пищи несколько снижает скорость всасыва­ния. Метаболизируется и выводится телмисартан печенью. Больным с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется.

КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Кардиотонические средства применяют при острой и хронической сердечной недостаточности (СП). Под термином "сердечная недостаточность" (СП) понимают неспособность сердца осу­ществлять необходимую работу в соответствии с потребностями периферических органов в кровоснабжении.

Основные симптомы СП: застойные явления в большом и малом круге кровообращения, периферические отёки, гипертрофия миокарда, тахикардия, одышка, усталость.

В основе СП лежит слабость сокращения мускулатуры желудочков (недостаточность сердечной мышцы), главные причины которой - кислородная недостаточность, хроническая пе­регрузка давлением и объемом (пороки сердца и гипертония), кардиомиопатии, воспаления и интоксикации.

Основные направления патогенетического лечения сердечной недостаточности следую­щие:

1) усиление сократительной способности миокарда;

2) уменьшение задержки натрия и воды в организме;

3) снижение нагрузки на сердце.

Для достижения этих целей в настоящее время используют четыре основные группы препаратов: ингибиторы АПФ, мочегонные средства, бета-адреноблокаторы и сердечные гликозиды.

Сердечные гликозиды (СГ)

Сердечные гликозиды - лекарственные средства растительного происхождения из груп­пы стероидных 0-гликозидов, оказывающие избирательное кардиотоническое действие. Ос­новные источники:

1.  препараты разных видов наперстянки: а) пурпуровой - (Digitalis purpurea) б) шерстистой (Digitalis lanata) в) ржавой (Digitalis ferruginea)

2.  препараты из горицвета (Adonis vernalis):

3.  препараты из строфанта (Strophanthus Kombe)

4.  препараты из ландыша (Convallaria majalis)

По своему химическому строению сердечные гликозиды - сложные безазотистые соеди­нения типа эфиров, молекула которых состоит из двух частей: 1-бессахаристой части (агликон, гении), образованной стероидным ядром циклопентанпергидрофенантрена с находящимся в положении С-17 этого ядра пяти- или шести членным лактонным кольцом и вторая часть - са­харистая (гликон), которая может быть составлена из одной или нескольких молекул различных моносахаридов.

Носителем специфического кардиотонического эффекта является агликон, особенности структуры которого определяют влияние сердечных гликозидов на обмен веществ в миокарде (на электролитные, нейромедиаторные, энергетические сдвиги ). Характером же гликона оп­ределяются: растворимость, всасывание, распределение, длительность действия, одним словом, фармакокинетика.

По физико-химическим свойствам, определяющим фармакокинетические параметры то­го или иного препарата СГ подразделяются на 2 группы:

1) неполярные (жирорастворимые), применяющиеся для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и

2) полярные (водорастворимые), применяющиеся для лечения острой сердечной недос­таточности (ОСИ).

Фармакококинетика (ФК)

Основным представителем неполярных СГ является дигитоксин. Неполярные (липофильиые) СГ легко растворимы в липидах и поэтому хорошо, но медленно всасываются в ки­шечнике (до 90-100%). Дигитоксин попадая в кровь связывается с белками - альбуминами на 80-90%, что способствует депонированию препарата и тем самым продлевает его пребывание в оганизме.

Гликозид проникает во все ткани организма, но наибольшая концентрация обнаружива­ется в почках, скелетных мышцах, сердце, печени. Латентный период у препарата - 3-5 часов, а максимум эффекта наблюдается через 8-10 часов.

Метаболизм дигитоксина состоит из ферментного гидролиза гликона и образования коньюгатов.  Выделяются полярные коньюгаты с мочой. Кроме названного пути выведения для жирорастворимых СГ существует ещё один. Поступая в печень, СГ связываются там с желчны­ми кислотами, выделяются в кишечник и вновь подвергаются реабсорбции, т.е. эти препараты обладают гепатоэнтеральной циркуляцией, что является одним из условий материальной куму­ляции (накопления) СГ. Для правильного назначения СГ (чтобы не допустить кумуляции) не­обходимо знать такой параметр как КВОТА ЭЛИМИНАЦИИ (КЭ). КЭ это потеря фармаколо­гической активности препарата за сутки за счет его метаболизма и выведения в%. КЭ дигиток­сина 10 %. Прочная связь с альбуминами, медленный метаболизм и наличие гепатоэнтерального круга создают условия для длительного нахождения препарата в организме - полное выде­ление препарата происходит через 2-3 недели после прекращения назначения гликозида.

Вторая группа СГ - полярные или водорастворимые гликозиды, самый яркий представи­тель этой группы - Строфантин. ФК строфантина существенно отличается от ФК дигитоксина. Препарат плохо всасывается в ЖКТ и поэтому вводится внутривенно. Строфантин  почти не связывается с белками крови и его специфическое действие на миокард проявляется быстро. Латентный период препарата - 5-10 минут. Сторфантин практически не подвергается метабо­лизму и выводится почками в неизмененном виде. Квота элиминации строфантина до 90%, по­этому полное выведение препарата осуществляется за 2-3 дня. Кумуляция для Строфантина не характерна.

ФК еще одного СГ, который занимает промежуточное положение между наиболее по­лярным - строфантином и неполярным - дигитоксином, это дигоксин. Дигоксин наиболее часто применяется в клинике. Дигоксин вводится через рот и парентерально. При введении че­рез рот всасывается 65-85% препарата. В крови дигоксин относительно мало связывается с белками плазмы ( 30%). При пероральном приеме эффект препарата начинает развиваться через 1-1.5 часа, а при внутривенном введении - через 20-30 минут. Максимум действия при приеме внутрь возникает через 4-6 часов, а при в\в введении приблизительно через 2-3 часа. Лишь 30% препарата подвергается метаболизму в печени, остальная часть выводится почками в неизме­ненном виде. Квота элиминации дигоксина - 25-35%, полное выведение препарата из организ­ма через 5-7 суток. Степень кумуляции препарата средняя.

Фармакодинамика (ФД) сердечных гликозидов

Основные ФД свойства сердечных гликозидов связаны с сердцем. СГ способны увели­чивать силу сердечных сокращений у больных с застойной сердечной недостаточностью и уменьшать частоту сокращения сердца при тахиаритмиях. Механизм кардиотонического дейст­вия СГ - ингибирование ферментативной активности Na/K-АТФазы. Na/K-АТФаза это мембраносвязанный фермент, ответственный за сопряженный активный транспорт ионов натрия и ка­лия через клеточную мембрану. Ферментная система связывает ионы натрия на внутренней стороне мембраны, транспортирует их и освобождает на внешней поверхности. Затем фермен­тативная система связывает ионы калия на внешней поверхности и транспортирует их внутрь клетки. Каждый цикл описанной реакции связан с фосфорилированием и дефосфорилированием белка фермента. СГ связываются с Na/K-АТФазой с внеклеточной стороны, блокируют фермент, связываясь SH-группами, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации ненов натрия. Этот механизм вызывает увеличение свободных ионов кальция в кардиомиоците, за счет стимуляции обмена внеклеточного кальция на внутриклеточные ионы натрия. Ионы кальция взаимодействуют с тропомиозиновым комплексом и устраняют его тормозящее влия­ние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина и миозина, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда (кардиотоническое, положительное инотропное действие). Положительное инотропное действие сильнее у строфанта, чем у напер­стянки. СГ заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Работа сердца повышает­ся на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает экономный режим работы миокарда - сильные сокращения и достаточ­ные периоды отдыха благоприятствуют восстановлению энергетических ресурсов миокарда. СГ усиливают сердечную деятельность практически без увеличения потребления сердцем ки­слорода. СГ' повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему сти­мулы. Автоматизм под влиянием гликозидов также возрастает. СГ вызывают прямое угнетаю­щее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя n. Vagus снижают скорость проведе­ния возбуждения (отрицательное дромотропное действие). Рефрактерный период AV узла и пучка Гиса увеличивается. В токсических дозах СГ могут вызвать предсердно-желудочковый блок.

Мощное кардиотоническое действие сердечных гликозидов ведет к соответствующим благоприятным изменениям гемодинамики: ускорению кровотока, уменьшению венозного дав­ления и общего периферического сопротивления сосудов, исчезновению застойных явлений в большом и малом кругах кровообращения. Артериальное давление под влиянием СГ нормали­зуется.

Среди внесердечных эффектов СГ следует отметить диуретическое. На ЦНС СГ оказывают отчетливое седативное действие.

Показания для назначения СГ

1.Сердечная недостаточность: при острой недостаточности и назначаются препараты группы строфанта; при хронической - наперстянки.

2. Аритмии - мерцательная аритмия и пароксизмальная предсердная тахикардия.

Побочные эффекты СГ

1. Сердечные - нарушение ритма сердца (частота до 70%). Нарушения сердечного ритма не только наиболее частые, но и наиболее опасные ослож­нения при назначении СГ. Эти нарушения проявляются в виде нарушений проводимости (AV блокада), экстрасистолии и тахикардии.

2.Гастроинтестинальные нарушения проявляются снижением аппетита, тошнотой, рвотой.

З.Нейротоксические нарушения проявляются в виде головной боли, заторможенности, специфических изменениях цветового зрения - появлении желтого или зеленого полей зрения.

Лечение гликозидной интоксикации

Лечение гликозидной интоксикации сводится к немедленной отмене сердечных гликозидов.

Мероприятия, проводимые при интоксикации СГ связаны в основном с восстановлением электролитного баланса (Na, Ca, К.) в кардиомиоцитах и активацией Na/K -АТФазы. С этой це­лью используют

1. соли калия и калийсберегающие диуретики.

2. донаторы SH-гpyпп, позволяющие деблокировать K/Na АТФазу (унитиол).

3.  препараты, связывающие Са²⁺ в недиссоциирующие комплексы или тормозящие его трансмембранный транспорт внутрь кардиомиоцитов (ЭДТА, верапамил).

4.  β-адреноблокаторы и противоаритмические мембраностабилизирующие средства (анаприлин, окспренолол, аймалин, лидокаин).

В медицинской практике применяются индивидуальные сердечные гликозиды (выде­ленные из растений) и их полусинтетические производные, а также галеновые и новогаленовые препараты.

Препараты шерстистой наперстянки:

Дигоксин,   медилазид (метилдигоксин) - полусинтетический препарат (по сравнению с дигоксином быстро всасывается в ЖКТ, в 1,5 раза быстрее выводится из организма, меньше кумулирует),  целанид первичный (генуинный) гликозид - дигиланид или лантозид С.   

Лантозид новогаленовый препарат, содержит сумму гликозидов шерстистой наперстянки (биологи­ческая стандартизация).

Препараты строфанта строфантин К смесь сердечных гликозидов, выделяемых из семян строфанта Комбе.

Препараты ландыша (действуют слабо, применяются при кардионеврозе, часто в сочета­нии с препаратами валерианы): настойка ландыша, коргликон (амп.0,06%-1,0) содержит сум­му гликозидов ландыша.

Препараты горицвета (применяют при легких формах СП и кардионеврозах): адонизид - новогаленовый препарат из травы весеннего горицвета.

Препараты желтушников   кардиовален содержит экстракт желтушника, адонизид, вале­риану, боярышник, камфару и применяется при кардиосклерозе с явлениями СП, стенокар­дии, вегетативных неврозах.

Негликозидные средства, оказывающие положительное инотропное действие. Помимо сердечных гликозидов, положительное инотропное действие оказывают инги­биторы фосфодиэстеразы и βl-адреномиметики. Ингибиторы фосфодиэстеразы препятствуют разрушению цАМФ и тем самым способствуют накоплению кальция внутри клеток. Благопри­ятный эффект их при сердечной недостаточности объясняется усилением сокращений сердца и расширением периферических сосудов. Сердечную фосфодиэстеразу ингибируют амринон, милрион. Действие их сходно с таковым теофиллина. Сочетание инотропного действия с уменьшением пред- и посленагрузки объясняют увеличение сердечного выброса при сердечной недостаточности без повышения потребления миокардом кислорода.

β1-адреномиметики (ибонамин, добутамин и др.) оказывают положительное инотропное действие и умеренно повышают число сердечных сокращений. Применяют внутривенно при острой сердечной недостаточности в дозе 50 мкг или по 1,2 или 5 мг с интервалом в 15-30 мин. Длительное лечение как β1-адреномиметиком. так и ингибитором фосфодиэстеразы ока­зывало неблагоприятное влияние на смертность больных сердечной недостаточностью. Полу­ченные данные заставляют с осторожностью подходить к назначению больным застойной сер­дечной недостаточностью средств, оказывающих положительное инотропное действие. Эти препараты можно считать средствами выбора краткосрочного лечения в тяжелых случаях. Наи­более вероятной причиной увеличения смертности больных считают аритмогенный эффект инотропных препаратов.