Лейкозы у детей

• Лейкоз (лейкемия) - системное злокачественное заболевание органов кроветворения и крови, при котором опухолевые клетки, поражая костный мозг, распространяются не только по органам кроветворения, но  в ЦНС и другие органы и системы.
• Лейкоз  относится к заболеваниям группы гемобластозов с первичным поражением костного мозга.
• Если опухолевый процесс начинается не с костного мозга, а с экстрамедуллярных органов кроветворной системы, то развивается саркома (например, лимфосаркома). При этом возможно вторичное поражение костного мозга - лейкемизация.

Различают острый (ОЛ) и хронический лейкоз (ХЛ) 

•  В детской популяции преобладает острый лейкоз, на долю которого приходится 95-98% всех случаев заболевания лейкозом у детей.
• Доля хронического лейкоза  не превышает в структуре общей заболеваемости лейкозом 3—5%.
• Хронический лейкоз подразделяется на «взрослый» и «ювенильный» варианты. В отдельную форму заболевания выделяется врожденный лейкоз.
• Форма заболевания определяется не длительностью течения болезни и остротой клинических     проявлений, а морфологическими особенностями опухолевых клеток:

   а) морфологическим субстратом острого лейкоза  являются незрелые бластные клетки.

   б) морфологическим субстратом хронического  лейкоза являются созревающие и зрелые клетки.  

Острый лейкоз:

• Лейкозы занимают ведущее место в структуре онкологических заболеваний  в детском возрасте и составляют 30—35% всех злокачественных новообразований  ( у взрослых 4.5%).

• Частота острого лейкоза у детей до 15 лет составляет 3,2—4,4  случая на 100 000 детского населения.
• В Ярославской области за последние 10 лет в среднем за год  выявляется 40-45 первичных случаев онкологических заболеваний у детей, из них 12-18-20 детей заболевают лейкозом.
• Первый пик заболеваемости приходится на возраст от 2 до 6 лет (младенческий пик возрастной заболеваемости острым лейкозом - 40-46 % ). Второй  период  роста числа заболевших приходится на возраст 10—13 лет.
• У взрослых пик заболеваемости лейкозом приходится на 60-69 лет.
• Это периоды соответственно активного развития иммунитета и его возрастного угнетения.
• Мальчики болеют лейкозом чаще, чем девочки (3:1).
• Исходя из современных представлений о кроветворении, различают лейкозы лимфоидного и миелоидного происхождения.
• Частота острого лимфоидного (лимфобластного) лейкоза составляет 83—85%.
• На долю острого не лимфобластного лейкоза (ОНЛЛ или миелобластного) приходится 15—17%.
• Недифференцированный лейкоз - 2%.
• Еще 20 лет тому назад острый лейкоз был фатальным заболеванием: 80% детей погибали в первые 6 месяцев, а остальные 20% в течение 1,5 лет от начала заболевания.
• В начале 90-х годов введение новых противоопухолевых препаратов и схем (протоколов) лечения  позволило увеличить продолжительность жизни больных до 2-5-7 лет.  Безрецидивное течение болезни в течение 5 лет еще 10-15 лет тому назад приравнивалось к выздоровлению, хотя это не соответствовало действительности.
• Проблема выздоровления больных острым лейкозом в 100% случаев не решена и сейчас. Но при современной тактике лечения выздоравливают 75% больных острым лимфобластным лейкозом и 40% больных острым миелобластным лейкозом.

Этиология лейкоза окончательно не установлена

• Но есть возможные этиологические факторы, которые часто выявляются у больных острым лейкозом:

1. Генетическая предрасположенность

 к онкологическим заболеваниям (отягощенный онкологический анамнез):

   - риск заболеть лейкозом в семье больного онкологической патологией  в 3-4 раза выше,  чем в других семьях;

  - вероятность заболевания монозиготных близнецов составляет 20-25%;

  - ОЛ часто бывает у больных с хромосомными заболеваниями.

    Генетические исследования выявили одни и те же хромосомные аберрации в кариотипе подавляющего большинства клеток лейкозной опухоли.

    По гипотезе Р. Хабнера, 1976 г., в геноме каждой клетки человека заложена информация в виде ДНК-провируса, равноценная информации в геноме онковируса. Провирус передается по наследству и в норме ДНК-провируса (онкоген) находится в репрессированном состоянии. Однако под воздействием мутогенных факторов особенно на фоне ослабления иммунной системы человека он активизируется и вызывает клеточную трансформацию с образованием мощного клона мутантных клеток.

2. Мутагенные факторы:

• Лейкозогенным эффектом обладает ряд экзогенных химических (бензол и др.) и физических (ионизирующая радиация) факторов.
• Эндогенные факторы:

      - иммунные нарушения,

      - метаболиты обмена веществ - индол,

      - гормональные нарушения - стероидные соединения, половые 

        гормоны.

• Лимфатический диатез (лимфатизм) в сочетании с иммунодефицитом – гиперпролиферация лимфатической ткани, лейкопения с лимфоцитозом в периферической крови. Акцелерация физическое развития, повышенное содержание белка в диете.

 3. Вирусы лейкоза выделены у больных лейкозом и в эксперименте у грызунов, птиц, кошек.

    В настоящее время доминирует вирусно-генетическая концепция патогенеза острого лейкоза.

У человека найден вирус лимфомы Беркитта и выявлена транскриптаза, которая способствует синтезу ДНК на вирусной РНК, что приводит к образованию эндосимбиоза онкогенного вируса и клетки.

     Бластные клетки при остром лейкозе теряют морфологическую и ферментную специфичность.

Они представляют разные этапы прогрессии, становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми и характеризуются:

• Изменением ядра и цитоплазмы (неправильная форма, увеличение площади и др.)
• Обладают способностью расти вне органов гемопоэза (пролифераты из лейкозных клеток находят в коже, почках, головном мозге и в мозговых оболочках).
• Способны к  скачкообразному уходу из-под цитостатического, лучевого, гормонального     воздействия.
• В 1976 году   франко-американо-британская (FAB) группа сотрудничества на основании цитоморфологических и цитохимических исследований предложила критерии выделения типов опухолевых клеток (фактически – методы диагностики типа или варианта лейкоза):

1. По морфологическим критериям:

    - при ОЛЛ имеется 3 морфологических типа бластных клеток — L1 (85% больных) , L2 (14% больных) , L3 (1% больных).

    У некоторых больных встречается смешанная популяция лимфобластов, т.е. возможны L1/L2 и L2/L1 варианты ОЛЛ.

- ОнЛЛ (миелоцитарный) по морфологическому принципу подразделяется на 8 вариантов:

- миелобластный – М1

-   миелобластный – М2

- промиелоцитарный – М3

-          миеломонобластный – М4

-          монобластный – М5

-          эритромиелоз – М6

-          мегакариобластный – М7 + М0 нулевой (8-ой вариант)

    2. Для дифференцировки варианта острого лейкоза по цитохимическим признакам выполняются цитохимические реакции (окраски микропрепаратов) на следующие биохимические субстраты: MPO – миелопероксидаза, PAS - периодическая Шифф-кислота (реакция на гликоген с реактивом Шиффа), AP - кислая фосфатаза, SBB - судан черный В (липиды), САЕ - хлорацетат эстераза, ANB - альфа нафтил бутиратэстераза (неспецифическая эстераза) с тестом на ингибирование фторидом натрия.

•  L1 и L2 варианты ОЛЛ РAS положительные, т.е. их маркером является гликоген (гранулярное расположение гликогена в не менее чем 10% бластных клеток).
• L3 вариант – гликоген отрицательный, но дает положительную реакцию на кислую фосфатазу.

Все бласты при остром лимфобластном лейкозе не содержат миелопероксидазу, липиды.

• Нелимфобластные (миелоидные) лейкозы положительны в отношении миелопероксидазы, судана черного Б и липидов.

Гликогена в цитоплазме этих клеток мало и расположен он диффузно.

      Кроме того, для верификации варианта лейкоза выполняются:

 3. Иммунофенотипическое исследование. Установлено , что лимфобласты имеют поверхностные антигены рецепторов, иммуно-глобулины и другие маркеры бластных В-клеток, отличающие их от нормальных В-лимфоцитов.

• Методом иммуноферментного типирования набором моноклональных антител были выделены иммунологические варианты ОЛЛ:   

                 В-линейный – 1-3%: - про-В (16,7%), - пре-пре-В (46,7%),

                  - пре-В (7,5%),        - В-клеточный  (0,4%)

                 Т-клеточный (Т1,Т2, Т3) -15-20%

Ни Т ни В, т.е не дифференцируемый по антигенной структуре, с «общим» (О) антигеном – 70-80%.

L1 и L2 подварианты являются Т-клеточной или ни-Т- ни В-клеточной формой ОЛЛ, а L 3 подвариант  В- клеточной формой. 

4. Молекулярно-генетическое исследование с определением транслокаций хромосом: возможны различные варианты транслокаций хромосом, но наиболее неблагоприятны в отношении прогноза  t( 9;22) при ОЛЛ и t (4; 11) при МЛЛ.

Классификация острых лейкозов у детей (НИИ детской гематологии МЗ РФ, 1997 г.)

         Ι.Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)- 83-85%

• По иммунофенотипичес-ким данным:

             В-линейный

-          про-В (16,7%)                

-          пре-пре-В (46,7%)

-          пре-В (7,5%)

-          В-клеточный  (0,4%)

          Т-клеточный

          О-клеточный

• По морфологии клеток:

         L 1,  L 2,  L 3

ΙΙ. Острый нелимфобластный (ОнЛЛ)  или миелоидный лейкоз – 15-17%

- миелобластный – М1          - миелобластный – М2

 - промиелоцитарный – М3  - миеломонобластный – М4

 - монобластный – М5             - эритромиелоз – М6

 - мегакариобластный – М

  ΙΙΙ. Недифференцированный лейкоз (2%).

Периоды болезни:

-  предлейкозный

-  начальный

-  развернутых клинических явлений  (1 остр)

-  терминальный

-  ремиссия (1,2,3; полная, неполная)

-  рецидив (1, 2 и т.д.)

-  генерализованный или внекостномозговой

       (с указанием локализации)

Клиника острого лимфобластного лейкоза

• Предлейкозный период обычно выпадает из поля зрения врачей, т.к. специфических клинических симптомов болезни еще нет. Post faсtum, исследуя анамнез болезни, в некоторых случаях можно  установить, что у ребенка были неспецифические симптомы интоксикации.
• Начальный период болезни характеризуется симптомами общей интоксикации (недомогание, утомляемость, периодические подъёмы температуры).  Последовательно появляются симптомы анемического, геморрагического (по типу тромбоцитопенической пурпуры), пролиферативного (боли в животе, увеличение печени и селезенки), костно-суставного синдромов (оссалгии). «МАСКИ»

В анализе крови – умеренная анемия, лейкопения с истинным лимфоцитозом (!!!).

В миелограмме количество бластных клеток уже достигает 50% при  удовлетворительном состоянии тромбоцитарного и эритроцитарного ростков кроветворения.

• В 90% случаев диагноз ОЛЛ ставится в периоде развернутых клинических явлений (в первом остром периоде). Это уже «лейкозный сепсис», когда патологический процесс выходит за пределы костного мозга на периферию. Клинически этот период отличается полисиндромностью:

1. Интоксикационный синдром проявляется комплексом астеновегетативных нарушений, вялостью, слабостью, серо-желтушным, землисто-зеленоватым оттенком кожи, температурными реакциями чаще в виде субфебрилитета.
2. Анемический синдром характеризуется восковидной бледностью кожи, появлением «шума волчка» при аускультации сердца. При остром лейкозе угнетаются все ростки кроветворения, в том числе и эритроцитарный, поэтому развивается гипопластическая анемия, характеризующаяся снижением числа ретикулоцитов и при нормохромии эритроцитов.

3. Пролиферативный синдром:

-          Увеличение лимфатических узлов - периферических, в брюшной полости, медиастенальных.

-           Гепатоспленомегалия. Гепатолиенальный синдром при лейкозе обусловлен наличием в печени и селезенке лейкемических очагов, токсическим поражением печени, повышенной нагрузкой на селезенку в связи с массовым распадом большого количества незрелых форм лейкоцитов. Особенно выражен гепатолиенальный синдром при миелоидном лейкозе, в меньшей степени при лимфобластном. Печень и селезенка плотные, нижний их край может достигать гребня подвздошной кости. Болезненность обусловлена перерастяжением капсул.

-          Симметричное увеличение слюнных и слезных желез -  синдром Микулича. Придает ребенку характерный вид – одутловатое лицо, периорбитальный отек, слезотечение.

-          «Лейкемиды» на коже и слизистых оболочках - внешние проявления лейкемической инфильтрации.

-          Гингивиты, стоматиты, ангины, часто некротические.

4. Кожно-геморрагический синдром при лейкозе обусловлен тромбоцитопенией вследствие угнетения тромбоцитарного ростка кроветворения. Сыпь имеет петехиально-пятнистый характер. На коже и слизистых оболочках больного выявляются петехии, экхимозы. Элементы имеют разные размеры и находятся в различной стадии цветения. Гематомы бывают редко. В связи с токсическим поражением стенок сосудов возможен и васкулитно-пурпурный тип кожных кровоизлияний.

Возможны спонтанные и возникающие при малейших травмах кровотечения (носовые, из десен, маточные, почечные).

5. Костно-суставной синдром характеризуется:

-  болями в губчатых костях (грудина, ключицы, ребра, подвздошная кость). Боли могут быть интенсивными в связи с наличием в этих костях лейкемических инфильтратов.

-  болями в суставах (чаще как артралгии).

6. Нейролейкоз –наличие в ЦНС лейкемических инфильтратов.  Одно из самых грозных и прогностически неблагополучных проявлений лейкоза. Развивается постепенно и чаще проявляется в периоде ремиссии, прерывая ее течение. Неврологическая симптоматика нейролейкоза весьма разнообразна: головные боли, рвоты, менингеальный симптомокомплекс, вследствие внутричерепной гипертензии, очаговая симптоматика в виде развития параличей и парезов, нарушений черепно-мозговой иннервации, возможен радикулярный симптомокомплекс.

7. Язвенно-некротический синдром развивается на основе описанных выше папулезно-геморрагических элементов в результате их вторичного инфицирования, а так же вследствие инфицирования травм кожи и слизистых оболочек. Образуются некрозы и язвы, в том числе, на слизистых оболочках дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.

8. Кроме перечисленных выше синдромов при лейкозе возможны изменения со стороны системы органов дыхания (специфическая лейкозная инфильтрация, микробная пневмония), со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма, артериальная гипертензия на фоне гормональной терапии), со стороны ЖКТ (кишечные кровотечения, язвенно-некротический энтероколит) и почек (гематурия, токсический нефрит).

Диагностический алгоритм при ОЛЛ

Диагностический период не должен превышать 2 суток.

 В первые 2 часа необходимы:

-           Постановка периферического микрокатетера и обеспечение надежного венозного доступа через периферическую вену для забора крови на биохимические и цитологические исследования.

-          Забор периферической крови для клинического анализа (количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула) и для  определения в экспресс-лаборатории ключевых биохимических показателей (мочевины, креатинина, электролитов, общего белка, билирубина, глюкозы).

-           Рентгенография грудной клетки в прямой и в правой боковой проекциях для выявления изменений в переднем средостении и  патологических изменений в легких.

Далее следуют:

- Общее клиническое обследование с оценкой анамнеза; соматического статуса с описанием  патологических изменений, связанных с основным заболеванием; оценкой сознания и неврологического статуса; оценкой инфекционного статуса (!).

 Пункция костного мозга, цитологическое, цитохимическое, иммунологическое и молекулярно-биологическое исследование.

Люмбальная пункция и цитологическое исследование ликвора.  Нейролейкоз подтверждается высоким цитозом за счет бластных клеток, повышенным содержанием белка. Может быть повышенным давление.

УЗИ органов брюшной полости, ЭКГ, ЭХО-КГ, ЭЭГ.

Серологические (вирусологические) исследования: HBS-Ag, anti-HCV, CMV.

Компьютерная томография или МТР (предпочтительно) головного мозга без- и с контрастированием.

 Лабораторная диагностика лейкоза начинается с общего клинического анализа крови, который выявляет:

-          анемию, чаще тяжелую, нормохромную, нормо- или гипорегенераторную;

-   резко увеличенную СОЭ;

-          тромбоцитопению и связанное с ней увеличение длительности кровотечения и нарушение (снижение) ретракции кровяного сгустка.

-          В лейкограмме:

    1. Лейкоцитоз (но может быть нормоцитоз и лейкопения).

     2. Наличие бластных клеток в любом количестве, но чаще в пределах 60-70% от общего числа лейкоцитов.

     3. Лейкемическое зияние, то есть отсутствие переходных форм созревающих лейкоцитов между бластными клетками и зрелыми лейкоцитами.

     4. Низкое содержание зрелых клеток (нейтрофилов до 10%, лимфоцитов (7-8%), моноцитов (3-5%).

Миелограмма при ОЛ

Пунктируют губчатые кости - передние и задние гребни  подвздошных костей. Костный мозг аспирируется из 3-4 анатомических точек. Пунктат из каждой точки исследуется отдельно. 

Стернальная пункция запрещена из-за высокого риска повреждения органов грудной клетки, в частности, сердца с последующей его тампонадой.

    - в клеточном составе костного мозга число бластных клеток достигает 90-95% при норме 2-5%. Увеличение относительного содержания бластов более 25% уже позволяет  с определенностью  диагностировать острый лейкоз.

    - в миелограмме, как и в периферической крови, отсутствуют переходные формы  созревания лейкоцитов (промиелоциты, метамиелоциты, миелоциты, юные лейкоциты) – «лейкемическое зияние».

Лечение острого лимфобластного лейкоза

С 1990 года В России начали использоваться   терапевтические протоколы лечения острого лимфобластного  лейкоза у детей

по немецко-австрийской программе

БФМ (BFM) – 90 (Берлин-Франфуркт-Мюнстен)

Внутри этой программы существовало несколько протоколов лечения (1, М, 2) в зависимости от индивидуальной характеристики лейкоза у конкретного больного.

В настоящее время в России для лечения острого лимфобластного лейкоза используется российско-немецкая программа

ALL-МB- 2008 (Москва - Берлин)

Цель: Уничтожение (эрадикация) лейкозного клона цитостатическими препаратами по принципу полипрогмазии

Полипрогмазия – одновременное назначение нескольких цитостатических препаратов в рамках одного протокола.

Этапы лечения:

1. Индукция ремиссии
2. Консолидация ремиссии
3. Поддерживающая противорецидивная терапия

Первые 2 этапа лечения проводятся в стационаре в течение в общей сложности 6 месяцев.

3-ый этап проводится в амбулаторных условиях в течение 1,5 лет.

Т.о. общий курс лечения по программе  ALL-МB- 2008 продолжается 2 года.

          Обязательные условия успеха:

1. Строгое соблюдение дозы и времени введения медикаментов.
2. Профилактика нейролейкоза – занимает 80% всего протокола лечения. ЦНС – убежище бластов, где они могут долго существовать в неактивном состоянии, а при ослаблении терапии – активизируются и способствуют рецидиву болезни.

На втором месте в этом же смысле – половые железы.  

При поступлении в стационар на этапе обследования налаживается центральный или периферический венозный доступ и начинается инфузионная терапия из расчета

3 литра/кв.м: глюкоза и физ. раствор (1:1) без калия + сода 7,5% 30-60 мл на литр инфузии с оценкой диуреза каждые 6 часов и контролем рН мочи с помощью лакмусовых бумажек.

-          При наличии лихорадки  и/или инфекционных очагов – немедленно введение 2-х антибиотиков широкого спектра действия (тазоцин, тиментин, лонгацеф и др.) в макс. разовых дозах для предотвращения ранней летальности от септического шока.

-           При выраженной анемии (Нb < 87 г/л), а в случае инфекции, одышки, тахикардии, гипотонии при Нb < 100 г/л немедленно трансфузия эритроцитарной массы.

-            При наличии геморрагического синдрома и при тромбоцитопении < 50.000/кв.мм (50х10⁹/л) – трансфузия тромбоконцентрата, полученного методом цитафереза от одного донора.

-          Основа патогенетической терапии – цитостатики, которые делятся на специфические и неспецифические.

-          При лечении лейкоза используются 6 групп цитостатических препаратов из известных 8.

-          Дозировка медикаментов осуществляется в соответствии с площадью поверхности тела пациента.

-          Каждый раз перед началом нового этапа лечения вновь определяется площадь поверхности тела и рассчитывается соответственно доза препаратов.

-          При эндолюмбальной инъекции и при облучении головы - дозировка по возрасту.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

1. Антиметаболиты - нарушают синтез предшественников нуклеиновых кислот, путем конкуренции с последними в лейкозной клетке

• Метотрексат - антогонист фолиевой кислоты (эффект в стадии разгара и в качестве поддерживающей терапии, действует на S фазу).
• Ланвис (Tioguaninum) ( Glaxo Wellcome) - 1 табл. содержит 40 мг тиогуанина : 25 табл. в упаковке. Тиогуанин является сульфгидрильным аналогом гуанина и проявляет свойства пуринового антиметаболита. Являясь структурными аналогами пуриновых нуклеотидов, метаболиты тиогуонина включаются в пуриновый обмен и ингибируют синтез нуклеиновых кислот в опухолевых клетках.
• 6-Меркаптопурин (пуринетол) - антогонист пурина, вмешивается в обмен нуклеиновых кислот, действует на S фазу.
• Цитозар (цитозинарабинозид) - систематический аналог пиримидина, препятствует превращению цитидина в диоксицитидин (на S фазу лейк. клетки).
• 2. Алкилирующие соединения
• Подавляют синтез ДНК и в меньшей степени РНК в лейкозной клетке
• Циклофосфан, обладающий цитостатическим и цитолитическим действием на лейкозные клетки.
• 3. Алколоиды растений
• Винкристин  (из растения красный борвинок)- обладает специфическим  антиметаболическим действием. Воздействует практически  на все фазы покоящейся клетки.
  Этопозид (вепезид, VP -16) - из растений мондрагоры, предотвращает вхождение клетки в митоз.

4. Ферментные препараты

• L-аспарагиназа (краснитин) - разлагает аспарагин, необходимый для синтеза протеина, на аспарагиновую кислоту и амоний в лейкозной клетке, которая не способна к самостоятельному синтезу аспарагина и поэтому погибает от его эндогенного действия.

               5. Противоопухолевые антибиотики

• Адриамицин, рубомицин - обладает цитостатическим действием, подавляет синтез нуклеиновых кислот путем взаимодействия с ДНК и РНК - полимеразами.

            6. Гормональные препараты

• Преднизолон (дексаметазон !)- обладает цитолитическим действием на лейкозные клетки (лимфобласты и недифференцируемые бласты) и не вызывает разрушения нормальных лимфоцитов.

Группы риска эффективности терапии определяются по 6 критериям:

1. Инициальный (начальный) лейкоцитоз.
2. Инициальные размеры селезенки.
3. Инициальное поражение ЦНС.
4. Результаты иммунофенотипирования бластных клеток костного мозга.
5.  Наличие транслокаций t(4;11), t(9;22).
6. Достижение ремиссии на 36 день терапии.

Группа риска определяется  в момент диагностики и повторно оценивается при получении результатов молекулярно-генетического исследования и на 36 день терапии.

1. Группа стандартного риска (SRG): инициальный лейкоцитоз < 30 000/мкл, нет инициального поражения ЦНС, размеры селезенки < 4см,  нет пре Т/Т-иммунологии, нет транслокации t(4;11) и/или t(9;22), ремиссия достигнута к 36 дню.

2. Группа промежуточного риска (ImRG): Нет транслокации t(4;11) и/или t(9;22) и ремиссия достигнута к 36 дню, но имеется лейкоцитоз = или > 30 000/мкл,

инициальное поражение ЦНС, размеры селезенки > 4см,  пре Т/Т-иммунология. А так же больные с В-иммунным иммунофенотипом и инициальным лейкоцитозом < 100 000/мкл.

3. Группа высокого риска (НRG) – больные, у которых есть хотя бы один из следующих критериев: наличие транслокации t(4;11) и/или t(9;22), инициальный лейкоцитоз 100 000/мкл и более.   Для каждой группы существует свой протокол терапии.

• Таким образом, прогностические наиболее неблагоприятным в отношении эффективности лечения является морфологический тип ОЛЛ – L3 (ШИК реакция -, кислая фосфатаза +), с В-клеточным иммунологическим фенотипом.
• Клинически он проявляется выраженным пролиферативныи синдромом, поражением ЦНС, а гематологически – высоким лейкоцитозом и умеренным снижением гемоглобина и тромбоцитов.

1 этап: Индукция ремиссии в течение 36 дней

(в стационаре):

•  базовый препарат дексаметазон,
• 1 раз в неделю – винкристин,
•  1 раз в неделю – L-аспаракиназа,
•  1 раз в неделю эндолюмбально метотрексат и цитозар.

Критерии ремиссии:

•  восстановление нормального самочувствия больного

    и ликвидация всех патологических синдромов;

•  нормализация всех ростков кроветворения в костном мозге (в 

    миелограмме);

•  содержание бластных клеток в миелограмме менее 5%. 

Если ремиссия не достигнута, то ребенок переводится в группу высокого риска, лечение ему проводится по программе БФМ (BFM), по протоколам 1, М, 2, с трансплантацией гемопоэтических клеток.

2 этап: Консолидация ремиссии ( так же в стационаре) до 6 месяцев блоками по 8 недель:

•  6 недель постоянно per os 6 меркаптопурин + 1 раз в  неделю в/м инъекции метотрексата;
•  2 недели постоянно дексаметазон + 1 раз в неделю –винкристин;
• 6 недель постоянно per os 6 меркаптопурин + 1 раз в неделю в/м инъекции метотрексата;
•  2 недели постоянно дексаметазон + 1 раз в неделю –винкристин;
• 6 недель постоянно per os 6 меркаптопурин + 1 раз в  неделю в/м инъекции метотрексата;
•  2 недели постоянно дексаметазон + 1 раз в неделю –     винкристин.

Кроме того! Еженедельно - люмбальная пункция и эндолюмбальное введение метотрексата (по показаниям с цитозаром и дексаметазоном)

3 этап: Поддерживающая терапия – 1,5 года после выписки из стационара:

•  6 недель постоянно per os 6 меркаптопурин 50 мг/м² + 

     1 раз в неделю в/м инъекции метотрексата 30 мг/м² (в процедурном кабинете поликлиники). Еженедельно анализ  крови на  уровень лейкоцитов;

•  2 недели в стационаре (реиндукция ремиссии) дексаметазон + 1 раз в неделю винкристин.

Такая схема ротируется 1,5 года. При этом в первые шесть 2-х недельных стационарных циклов эндолюмбально вводится метотрексат. Далее до 1,5 лет – без метотрексата.

По завершении полного курса поддерживающей терапии пациент обследуется в стационаре. Активная цитостатическая терапия не проводится, но ребенок с диспансерного учета не снимается (гематолог и уч. педиатр) до передачи  в терапевтическую сеть.

 ОнеЛЛ - Миелобластный лейкоз

1. Встречается относительно реже, чем ОЛЛ, чаще (в 60%случаев) у детей старше

го возраста. Но в 40% случаев  - у детей первого года жизни.

2. В клинике реже встречается пролиферативный (гиперпластический) синдром, но чаще – интоксикационный, анемический, геморрагический синдромы и поражение ЦНС.

3. В анализе крови – умеренный лейкоцитоз, содержание миелобластов  в лейкограмме может достигнуть 100%, резкое угнетение красного (анемия) и тромбоцитарного ростков кроветворения.

• При лечении ОнеЛЛ (миелоидного) также ориентируются на специальные протоколы с использованием более агрессивных цитостатиков.

Прогностически неблагоприятными факторами в отношении лечения ОнеЛЛ  являются:

1. М1,М4,М6 варианты миелобластного лейкоза.
2. Лейкоцитоз в периферической крови выше 20 х 10⁹ /л .

3. Выраженный геморрагический синдром.

• При миелоидном лейкозе обязательна трасплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток.