Триггеры аутофагии

Аутофагия – механизм разрушения клеточных компонентов с целью переработки материала и обновления поврежденных органелл. Обычно под этот процесс попадают устаревшие компоненты, включая агрегированные белки и рибосомы.

Выделают микро- и макроаутофагию и шаперон-опосредованную аутофагию. При макроаутофагии компоненты из цитоплазмы перемещаются в лизосому с использованием двухмембранной везикулы. При микроаутофагии не используются отдельные везикулы, а компоненты сразу попадают в лизосому. Шаперон-опосредованная аутофагия использует специализированные белки-носители для транспортировки компонентов к мембране лизосомы.

Белки могут запускать или ингибировать аутофагию внутри клетки. UVRAG, BIF-1, и Atg14L – примеры промоутеров аутофагии, а Rubicon и Bcl-2 – ингибиторы аутофагии.

Кислотные протеазы, присутствующие в лизосоме, расщепляют мишени аутофагии до составляющих их аминокислот и других продуктов, которые транспортируются в цитоплазму с использованием транспортных белков, а затем снова используются для сборки новых белков и органелл.

Почему происходит аутофагия?

Клеточные компоненты с течением времени повреждаются и требуют замены. Поврежденные органеллы не только теряют свою функцию, но также могут стать причиной гипер- или гипоактивности клетки, что может стать причиной серьезной серии событий.

Аутофагия считается естественным противораковым механизмом, который ограничивает некроз или воспаление, позволяя восстановить отдельные компоненты, а не всю клетку полностью.

Однако в некоторых случаях было показано, что аутофагия может способствовать адаптации раковых клеток и даже развитию устойчивости к лекарственным препаратам.

Следует отметить, что, поскольку аутофагия является естественным клеточным процессом, она может быть нарушена, как и любой другой биомеханический процесс. Например, многие виды рака демонстрируют делецию аутофагического промоторного белка UVRAG, что приводит к уменьшению количества аутофагических событий, происходящих в клетке.

Также при аутофагии разрушаются белки, присутствующие в избытке,  которые стали денатурированными или агрегированными, а также инвазивные бактерии и вирусы.

Аутофагия важна не только для удаления неправильно функционирующих клеточных компонентов, но также необходима для обеспечения материалов, которыми клетка питается в периоды длительного голодания.

Что запускает аутофагию?

Наиболее распространенным инициирующим фактором для аутофагии является недостаток питательных веществ. В частности, дрожжи были тщательно изучены на наличие триггеров аутофагии, и было показано, что недостаток азота, глюкозы, аминокислот и цинка инициирует неселективную аутофагию.

В клетках млекопитающих нехватка только некоторых аминокислот, вызывает аутофагию в культурах, хотя это также сильно зависит от типа клетки и источника ткани. Считается, что эндокринная система регулирует  аутофагию в более широком масштабе – на организменном уровне. Например, инсулин подавляет аутофагию в печени, а глюкагон – ее усиливает.

Другие источники стресса клетки, такие как присутствие быстро размножающихся микроорганизмов, также могут инициировать аутофагию. Было показано, что различные типы бактерий, включая Streptococcus pyogenes, являются мишенями для макроаутофагии в клетках.