Стрессовые белки – потенциальная терапевтическая цель в лечении лейкоза

Новое исследование показывает, что сигнальный путь, который способствует нормальному росту клеток, ухудшает течение лейкемии, контролируя другой путь, более известный для защиты клеток от биологического стресса.

Открытие того, что путь NOTCH1 контролирует передачу сигнала транскрипционного фактора 1 (HSF1) при остром лимфобластном лейкозе (Т-клеток или T-ALL) предполагает, что блокирование одного или нескольких генов в пути HSF1 может представлять собой новый подход при лечении агрессивных форм лейкемии.

Более того, ученые из Университета Нью-Йоркской школы медицины, которые вели последние исследования, говорят, что пациенты из подргуппы T-ALL получат новую помощь в лечении,  поскольку экспериментальный противораковый препарат уже разрабатывается против одной из этих целей - белка теплового шока 90 (HSP90).

23 июля 2018 года в журнале Nature Medicine online ученые сообщили, что их исследование является первым, непосредственно связанным с активацией сигнала транскрипционного фактора 1, что имеет решающее значение для производства десятков других белков, включая белки теплового шока 90, которые являются решающими в лечении лейкоза.

«Наше исследование показывает, как путь NOTCH1 перехватывает  путь 1 транскрипции белков теплового шока, чтобы способствовать росту опухоли», - говорит старший научный сотрудник Iannis Aifantis, доктор медицины, профессор и заведующий кафедрой патологии в NYU Langone Health и  Центра рака Perlmutter. - «Раковые клетки задерживаются системой, которая помогает здоровым клеткам реагировать на стресс».

Препарат, блокирующий HSP90, уже находится в ранних клинических испытаниях во главе с соавтором исследования Gabriela Chiosis, в качестве лечения рака молочной железы. Aifantis говорит, что если дальнейшее тестирование окажется успешным, экспериментальный препарат, обозначенный PU-H71, может быть быстро адаптирован к испытаниям у пациентов с лейкозом.

И поскольку ранние эксперименты с препаратом у животных и на человеческих клетках показывают, что блокирование HSP90 убивает только раковые клетки, вероятнее всего его применение  будет иметь меньше побочных эффектов, чем текущие процедуры для пациентов с лимфобластным лейкозом, такие как химиотерапия, которая убивает как нормальные, так и раковые клетки.

В рамках исследования ученые генетически блокировали HSF1 у мышей, индуцированных (через увеличение активности NOTCH1) для развития T-ALL лейкемии, убивая все раковые клетки, но не мышей. Это доказательство, говорят исследователи, показало, что HSF1 имеет важное значение для выживания раковых больных с лимфобластным лейкозом. Исследование также показало, что никаких побочных эффектов не было, и здоровое производство клеток крови не прерывалось, когда HSF1 удаляли из стволовых клеток костного мозга мыши.

Дальнейшие лабораторные эксперименты с мышами T-ALL и человеческими клетками показали, что они заставляют замолчать ген продуцируюищий HSP90, особенно с наивысшей активностью NOTCH1 и HSP90, после того как были уничтожены клетки лейкоза.

Iannis Aifantis говорит, что его команда планирует оценить влияние еще восьми белков, продуцируемых генами, активными в пути транскрипционного фактора 1, чтобы увидеть, показывают ли какие-либо перспективные противораковые активности в  отношении лейкоза  -T-ALL. Команда также надеется начать клинические испытания с использованием ингибиторов HSP90 против T-ALL.