Что такое TP53?

TP53 – это ген, который кодирует информацию клетки по синтезу опухолевого белка (p53), являясь при этом жизненно важным фактором транскрипции и супрессии опухоли.

Р53 известен как «хранитель генома», так как участвует в регулировании клеточного цикла и опухолевого роста.

Локализация человеческого гена TP53 на 17ой хромосоме  была обнаружена Arnold Levine, William Old and David Lane в 1979 году. Впервые белок р53 был установлен при исследовании вируса SV40 (Simian Virus 40). Вирусом Simian Virus 40 была инфицирована мышь, с целенаправленным поражением неизвестного белка, что привело к образованию раковой клетки. В конечном итоге этот белок было идентифицирован как р53.

Название вирус получил в честь определение массы белка по системе SDS-PAGE в размере 53 килодальтона, но уже позже было определено, что он весит 43,7кДа.

TP53 и клеточный цикл

В последних исследованиях приводятся результаты того, что ген TP53 участвует в клеточном цикле, индукции и апаптозе, защищая клетку от вредных мутаций. Когда ДНК клетки мутирует под влиянием мутагенных факторов, например таких как ультрафиолет, то р53 связывается и стимулирует продукцию белка р21, который в свою очередь связывается с белком стимулирующим деление клеток (cdk2), предотвращая клетку от перехода на следующую стадию деления.

Когда деление клетки приостановлено, белок р53 включает гены, ответственные за репарацию ДНК. Если починка генома клетки возможна, то происходит транскрипция белков и запускается репарация, после чего клетка вновь вступит в цикле деления. А в случае если восстановление поврежденного ДНК будет невозможным, то запускаются процессы апаптоза.

Следующие гены задействованы в росте, репарации и смерти клетки - Bax, Apaf-1, Gadd45 и 14-3-3σ.

Кроме клеточного цикла р53 участвует в биологическом старении клетки, иммунном ответе, разрушении клетки и в росте новых сосудов.

Регуляция р53

Белок р53 контролируется другими генами, так как чрезмерный синтез может приводить к раннему и старению и гибели клеток. В обычной клетке MDM2 прикрепляется к р53 для предотвращения его экспрессии на ДНК, предотвращая деградацию ДНК. А вот в стрессовых клетках киназы фосфорилируют р53, предотвращая связывания с MDM2, запуская высокий уровень экспрессии этого белка, увеличивая его взаимосвязь с ДНК.

Р53 как супрессор опухолевого роста при раке

Мутации гена ТР53 может привести к потере контроля за клеточным циклом, и в этом случае невозможна его остановка. Такая клетка называется «бессмертной» и начинает расти и делиться бесконтрольно и чаще всего является предшественницей раковой опухоли.

Примерно 40% рака молочной железы является результатом мутации в гене ТР53. У людей с этой мутацией форма рака обычно более злокачественная и имеет неблагоприятный прогноз.

Некоторые вирусы могут выступать патогенами р53. Например, папилломавирус человека кодирует белок (Е6), который инактивирует р53 и приводит к нарушению клеточного цикла.

Лечение р53-ассоциированного рака

 Поскольку потеря функции р53 при мутации наблюдается при различных раковых заболеваниях, введение функционирующего p53 может помочь предотвратить дальнейшее неконтролируемое деление клеток. Векторы, такие как нереплицирующие вирусы и наночастицы, в настоящее время исследуются, чтобы найти подходящий носитель для доставки ДНК, чтобы позволить введение р53 обратно в эти клетки. Это позволит контролировать клеточный цикл и предотвращать дальнейший рост опухоли.

В заключение, TP53 является критическим геном, кодирующим белок p53. Белок необходим для контроля клеточного цикла. Потеря функции белка может привести к различным видам рака. Однако введение р53 может быть перспективным терапевтическим вариантом для людей с потерей функции р53 посредством мутаций.

Источник.