Антибиотик, обнаруженный в грязи, может разрушать антибиотикрезистентные микобактерии

На протяжении десятилетий врачи использовали антибиотики для борьбы с туберкулезом. И с каждым годом Mycobacterium tuberculosis сопротивлялась лечению и вырабатывала антибиотикорезистентность. При столкновении с текущими препаратами, такими как рифамицин, бактерия часто мутирует разными способами, которые делают ее устойчивой к лечению.

Скорость развития резистентности к рифамицину неуклонно растет, что представляет серьезную проблему для врачей, пытающихся лечить туберкулез. Но, согласно новому исследованию группа ученых из Рокфеллера смогла открыть природное  решение этой проблемы. Исследование, опубликованное в Nature Communications, предполагает, что обнаруженный в грязи антибиотик может уничтожать мутировавшие микобактерии.

Рифамицин работает, нацеливаясь на РНК-полимеразу, фермент, играющий решающую роль в выживании бактерий. Сопротивление развивается, когда гены, кодирующие РНК-полимеразу, мутируют и даже небольшое генетическое изменение может препятствовать связыванию Рифамицина с ферментом и препятствовать его функционированию.

Чтобы обойти сопротивление, исследователи нуждались в препарате, который действовал бы как Рифамицин, но который мог бы связываться с РНК-полимеразой даже при наличии мутаций. И хотя некоторые ученые могли бы обратиться к лабораториям, с предложением синтезировать такую ​​молекулу, профессор Sean F. Brady нашел решение в окружающей среде.

«Рифамицин, естественно, продуцируется бактерией», - говорит он. - «Поэтому я хотел выяснить, действительно ли природа создала аналоги Рифа - молекулы, похожие на рифамицин, но которые имеют небольшие различия».

Чтобы идентифицировать такие аналоги, лаборатория Sean F. Brady  провела секвенирование генов микробов, обнаруженных в образцах почвы, собранных из разных мест по всей стране. Они надеялись обнаружить антибиотики, генетически схожие с Рифамицином, но с небольшими вариациями, которые позволили бы им связываться с мутантной РНК-полимеразой.

Через их почвенные зонды исследователи обнаружили группу природных антибиотиков, известных как канглемицины (kanglemycin) или канги, которые имеют большое количество схожих с рифамицином генов. Более того, анализы доктораа James Peek показали, что эти антибиотики способны бороться с бактериями, которые не реагируют на Рифамицин.

Профессор Brady  выдвигает гипотезу о том, что канги могли возникнуть в ходе эволюции. В клинических условиях бактерии реагируют на натиск антибиотиков путем эволюции защитных мутаций, то же самое происходит и в природной среде. В свою очередь, исследователи создают более мощные антибиотики; и со временем бактерии развивают дальнейшие мутации, чтобы избежать этих новых атак. По мнению профессора, как антибиотики, так и бактерии постоянно находятся в «гонке вооружений».

Бактерии в грязи конкурируют друг с другом. И один из способов для бактериального вида вытеснить конкурентов - производить токсины, такие как Рифамицин, которые действуют как естественные антибиотики. Как бактерии в больницах, так и бактерии в почве реагируют на такие угрозы, мутируя способами, которые придают устойчивость токсинам. Но со временем их конкурирующие бактерии могут также мутировать, создавая еще более сильные антибиотики. Канг, размышляет Sean F. Brady, может быть результатом такого рода соревнований.

Чтобы понять, что делает эти недавно обнаруженные антибиотики эффективными против мутировавших штаммов туберкулеза, Elizabeth Campbell, научный сотрудник, профессор Jack Fishman  и старший научный сотрудник Mirjana Lilic проанализировали их структуру. Они обнаружили, что, хотя и канги напоминают рифамицин, антибиотики обладают несколькими отличительными чертами, включая дополнительный сахар и дополнительную кислоту, прикрепленную к основной структуре. Исследователи узнали, что эти микроскопические изменения наделили молекулу новым способом связывания с РНК-полимеразой и вмешательством в нее, позволяя кангам воздействовать на бактерии резистентные к Рифамицину.

«Мы обнаружили, что дополнительный сахар позволяет канглемицину закрепиться в кармане РНК-полимеразы, что другие лекарства сделать не смогут», - говорит Campbell. Фактически, по ее словам, до этого исследования ученые не знали, что такой карман даже существовал.

Открытие этой док-станции предоставляет исследователям новую стратегию разработки еще более мощных антибиотиков. Теперь, узнав о скрытом до сих пор кармане РНК-полимеразы, ученые могут искать или синтезировать новые лекарства, которые будут его использовать.

«Мы по-прежнему хотели бы видеть повышенную и более широкую активность против устойчивых микробов», - говорит Campbell.  - «Но это исследование говорит нам  о том, что мы на верном пути».