Структурно-функциональные уровни организации наследственного материала

I. Геномный уровень

Каждый биологический вид характеризуется определенным числом и строением хромосом, совокупность которых составляют хромосомный набор, или кариотип (полный парный набор хромосом, диплоидный набор).  Данный набор хромосом содержится в соматических клетках, и поэтому для изучения кариотипа используются только соматические клетки. Все соматические клетки, независимо от их происхождения и строения (за исключением дифференцированных безъядерных клеток или полиплоидных клеток), имеют не только одинаковое число

хромосом, но и идентичный набор генов. Этому способствует то, что, во-первых в S-период интерфазы происходит репликация ДНК клетки, во-вторых, клетки делятся митозом, который является механизмом точного распределения наследственной информации между дочерними клетками.

Характерной особенностью кариотипа является наличие в нем пар гомологичных хромосом, в каждой паре одна хромосома имеют отцовское, другая - материнское происхождение. Гомологичные хромосомы характеризуются одинаковыми размерами и формой, а также специфичностью строения при дифференциальном окрашивании.

В диплоидном наборе различают аутосомы (для человека - хромосомы 1-22 пар) и половые хромосомы. В клетках мужских и женских организмов аутосомы имеют одинаковое морфологическое строение, но при этом следует помнить, что генотипы разных  особей различны. Половые хромосомы имеют различное морфологическое строение и содержат негомологичные участки, характерные только для определенной хромосомы. Комбинации половых хромосом определяют генетический пол организма.

Существуют ряд особенностей наследования признаков в зависимости от расположения генов в хромосомах. В связи с этим различают следующие типы наследования признаков:

- аутосомное (доминантное или рецессивное)

  - сцепленное с Х-хромосомой (доминантное или рецессивное)

- сцепленное с У-хромосомой (голандрическое)

В отличие от соматических половые клетки содержат гаплоидный набор хромосом, в котором содержится только одна из каждой пары хромосом, и в генетическом плане половые клетки значительно отличаются от соматических:

1. При сперматогенезе образуются два типа сперматозоидов

2. Половые клетки одного организма содержат различный геном - совокупность генов в гаплоидном наборе. В основе этого лежат два механизма:

- в результате кроссинговера возникают новые комбинации неаллельных генов в хромосоме

- независимое расхождение пар хромосом (анафаза I мейоза) приводит к возникновению различных комбинаций негомологичных хромосом в гаметах.

Нарушения геномного уровня организации наследственного материала, т.е. изменения числа хромосом в диплоидном или гаплоидном наборе, называются геномные соматические или генеративные мутации. Механизмами возникновения геномных мутациях являются:

1. Соматические мутации возникают в результате нарушения расхождения хроматид в анафазу митоза (гетероплоидии)  либо нарушений кариокинеза (возникают полиплоидные клетки) или цитокинеза (возникают многоядерные клетки).

2.  Генеративные мутации возникают в результате нарушения расхождения хромосом (анафаза I мейоза) или хроматид (анафаза II мейоза) при образовании половых клеток. При этих нарушениях сформировавшиеся гаметы содержат измененный гаплоидный набор хромосом.

II. Хромосомный уровень

Рассматривает морфологическое строение и структурную организацию отдельных хромосом либо хроматиновых нитей. Такое разделение связано с тем, в какую стадию жизненного цикла клетки изучается хромосомный уровень: хромосомы определяются в клетке во время митоза, а хроматин - во время интерфазы. 

Структурная организация метафазной хромосомы.

Препараты хромосом можно приготовить из любых тканей, содержащих делящиеся клетки. Клетки культивируют в питательной среде, затем останавливают митозы на стадии метафазы и окрашивают хромосомы специальными красителями. На ранних стадиях изучения хромосом использовали простые способы окрашивания (краситель Гимза или ацетоорсеин), при этом хромосомы окрашивались целиком и равномерно. Такой способ окрашивания позволил выявить морфологические особенности строения хромосом: размеры и форму хромосом.

Согласно Денверской классификации (1960) хромосомы располагаются и нумеруются  в зависимости от их длины и расположения центромеры. Предложено нумеровать пары хромосом от 1 до 23. С 1-й по 22 пары - аутосомы, 23 пара - Х-хромосома и У-хромосома.  По указанным признакам хромосомы разбиты на 8 групп (A - G).  Однако существенным недостатком простого способа окрашивания является невозможность идентификации отдельных хромосом внутри группы.

В 70-х годах ХХ века ученые-генетики разработали новые методы окрашивания хромосом - методы дифференциального окрашивания.  В настоящее время существуют несколько модификаций метода дифференциального окрашивания хромосом, которые отличаются использованием определенного флюоресцентного красителя или дополнительными процедурами перед окраской хромосом (тепловая обработка, использование солевых растворов, ферментов).  Во всех  методах наблюдается неравномерность окрашивания хромосом, при этом каждую хромосому можно надежно идентифицировать. На Парижской конференции по стандартизации и номенклатуре хромосом (1971) было предложено дополнить классификацию хромосом особенностями их сегментарной окраски. Каждая хромосома рассматривается как непрерывная совокупность сегментов. Хромосомные плечи (p - короткое,q - длинное плечо) подразделяются на сегменты, которые в свою очередь нумеруются от центромеры. Например, 1p22.

Структурная организация хроматина.

Хроматин (хроматиновая нить) представляет собой интерфазное состояние хромосомы и отличается от последних степенью спирализации и, соответственно, длиной. Поэтому число хроматиновых нитей в соматических клетках должно соответствовать диплоидному набору хромосом. Хроматин - это функционально активное состояние хромосом!

Хроматин, также как и хромосома, неоднороден по своей структуре. Различают два типа хроматина: эухроматин и гетерохроматин, которые морфологически и функционально отличаются друг от друга. Эухроматин - это деспирализованные и функционально активные участки хроматина, в этих участках интенсивно происходят процессы транскрипции. Гетерохроматин - более спирализованные и функционально неактивные участки хроматина. Эти участки содержат незначительное количество структурных генов и, по существу, представляют собой участки хроматина временно или постоянно выключенные из процессов регуляции клеточной активности.

В разных типах тканей и на различных этапах индивидуального развития чередование и расположение участков эухроматина и гетерохроматина определенной хроматиновой нити могут существенно отличаться.  Возможно это является одним из механизмов клеточной дифференцировки.

Нарушения хромосомного уровня организации наследственного материала связаны с изменениями структуры отдельной хромосомы в результате воздействия мутагенного фактора. При этом могут возникать как внутрихромосомные (делеция, инверсия), так и межхромосомные перестройки (транслокация, транспозиция).

Факторы, влияющие на формирование признака

В 60-х годах ХХ века ученые-генетики предложили так называемую "Центральную догму молекулярной биологии", которая отражает последовательную цепь событий реализации гена в признак. Эта цепь событий может быть представлена следующей схемой:

           Репликация               Транскрипция              Трансляция

ДНК   <----------->      ДНК  ------------------>   РНК  ---------------->   БЕЛОК 

       Исследования  генетиков  в  последующие годы позволили несколько расши-рить данную схему и на сегодняшний она может быть представлена следующим образом: 

 Схема реализации наследственной информации

Р                                                                                     Основные  процессы

Е                                                         ГЕН

Г                                                                                              активизация

У                                                                                            транскрипции

Л

Я                                       пре-информационная РНК

Т

О                                                                                            сплайсинг

Р                                                                                             транспорт

Н 

Ы                                               зрелая и - РНК

Е

                                                                              посттрансляционные изменения

                                                                              (пре-проинсулин) 

формирование пространственной

                                                                              структуры

Г                                                   полипептид

Е

Н                                                                                      включение небелковых

Ы                                                                                     компонентов

                                                    зрелый белок

активность

стабильность

биохимические реакции

морфологический или функциональный признак

Признак - любое свойство или качество (биохимическое, морфологическое, имму- нологическое, клиническое и т.д.), которое позволяет отличить один организм от другого.  

           Варианты схем реализации признаков:

1. Белок состоит из нескольких полипептидных цепей - необходимо участие      двух (или более)  функционально активных генов (гены глобина эритроцитов, гены иммуноглобулинов).

2. На формирование признака и степень его выраженности может оказывать среда. Например, появление в организме антител возможно только после контакта с возбудителем инфекционного заболевания, степень загара зависит от интенсивности УФ-лучей, непереносимость лекарств выясняется после их применения.

3. Плейотропный эффект реализации гена. В данном случае один ген (чаще всего мутировавший)   оказывает влияние на формирование  нескольких признаков.

   Серповидно-клеточная анемия

Мутация ДНК

Замена глутаминовой кислоты в 6- положении

бета-цепи на валин

Нарушение структуры гемоглобина

Серповидная форма эритроцитов

    Быстрое разрушение эритроцитов          Агрегация (склеивание) 

Анемия      Увеличение печени и               Нарушение циркуляции крови 

                     селезенки

1. Увеличение костного мозга                     1. Пневмонии

2. Нарушение физического развития           2. Сердечная недостаточность

3. Слабость                                                     

           Другим примером плейотропного действия гена является синдром Марфана

Синдром  Марфана  -   один   из   наиболее   частых   (5:100000)  наследст-венных   синдромов   дизгистогенеза   соединительной   ткани.    Тип наследования  -  аутосомно-доминантный,  с  высокой  пенетрантностью   гена. Все доказанные случаи синдрома Марфана - следствие мутации гена  фибриллина. Локализация гена - в длинном плече 15 хромосомы, поле  21  (15ql5-q21.3). Суть мутации:  замена в белке фибриллина пролина на  аргинин.  В  результате происходит изменения соотношения различных типов коллагеновых волокон.

Клиническая картина:

Скелетно-мышечная система:

      • Высокий рост

      • Астеническое  телосложение  (длина  конечностей  не  пропорциональна

      длине туловища)

      • Арахнодактилия (длинные тонкие пальцы)

      • Деформация грудной клетки

      • Высокое арковидное нёбо

      • Кифосколиоз

      • Слабость связочного аппарата.

Сердечно-сосудистая система:

      • Дилатация корня аорты

      • Аортальная регургитация

      • Расслаивающая аневризма аорты

      • Пролапс митрального клапана

      • Регургитация крови при недостаточности митрального клапана.

Глаза:

      • Подвывих хрусталика

      • Отслойка сетчатки

      • Близорукость высокой степени

Факторы, влияющие на возникновение и степень выраженности признака

 Признак сохраняется неизменным    Признак изменяется в ходе онтогенеза

        (не имеет нормы реакции)

                                                          П Р И З Н А К

Контролируется одной      Контролируется неаллельными        Среда

парой аллельных генов                       генами                              Пол организма

                                                                                Возраст