Различают острый (ОЛ) и хронический лейкоз (ХЛ)
а) морфологическим субстратом острого лейкоза являются незрелые бластные клетки.
б) морфологическим субстратом хронического лейкоза являются созревающие и зрелые клетки.
Острый лейкоз:
Этиология лейкоза окончательно не установлена
1. Генетическая предрасположенность
к онкологическим заболеваниям (отягощенный онкологический анамнез):
- риск заболеть лейкозом в семье больного онкологической патологией в 3-4 раза выше, чем в других семьях;
- вероятность заболевания монозиготных близнецов составляет 20-25%;
- ОЛ часто бывает у больных с хромосомными заболеваниями.
Генетические исследования выявили одни и те же хромосомные аберрации в кариотипе подавляющего большинства клеток лейкозной опухоли.
По гипотезе Р. Хабнера, 1976 г., в геноме каждой клетки человека заложена информация в виде ДНК-провируса, равноценная информации в геноме онковируса. Провирус передается по наследству и в норме ДНК-провируса (онкоген) находится в репрессированном состоянии. Однако под воздействием мутогенных факторов особенно на фоне ослабления иммунной системы человека он активизируется и вызывает клеточную трансформацию с образованием мощного клона мутантных клеток.
2. Мутагенные факторы:
- иммунные нарушения,
- метаболиты обмена веществ - индол,
- гормональные нарушения - стероидные соединения, половые
гормоны.
3. Вирусы лейкоза выделены у больных лейкозом и в эксперименте у грызунов, птиц, кошек.
В настоящее время доминирует вирусно-генетическая концепция патогенеза острого лейкоза.
У человека найден вирус лимфомы Беркитта и выявлена транскриптаза, которая способствует синтезу ДНК на вирусной РНК, что приводит к образованию эндосимбиоза онкогенного вируса и клетки.
Бластные клетки при остром лейкозе теряют морфологическую и ферментную специфичность.
Они представляют разные этапы прогрессии, становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми и характеризуются:
- при ОЛЛ имеется 3 морфологических типа бластных клеток — L1 (85% больных) , L2 (14% больных) , L3 (1% больных).
У некоторых больных встречается смешанная популяция лимфобластов, т.е. возможны L1/L2 и L2/L1 варианты ОЛЛ.
- ОнЛЛ (миелоцитарный) по морфологическому принципу подразделяется на 8 вариантов:
- миелобластный – М1
- миелобластный – М2
- промиелоцитарный – М3
- миеломонобластный – М4
- монобластный – М5
- эритромиелоз – М6
- мегакариобластный – М7 + М0 нулевой (8-ой вариант)
2. Для дифференцировки варианта острого лейкоза по цитохимическим признакам выполняются цитохимические реакции (окраски микропрепаратов) на следующие биохимические субстраты: MPO – миелопероксидаза, PAS - периодическая Шифф-кислота (реакция на гликоген с реактивом Шиффа), AP - кислая фосфатаза, SBB - судан черный В (липиды), САЕ - хлорацетат эстераза, ANB - альфа нафтил бутиратэстераза (неспецифическая эстераза) с тестом на ингибирование фторидом натрия.
Все бласты при остром лимфобластном лейкозе не содержат миелопероксидазу, липиды.
Гликогена в цитоплазме этих клеток мало и расположен он диффузно.
Кроме того, для верификации варианта лейкоза выполняются:
3. Иммунофенотипическое исследование. Установлено , что лимфобласты имеют поверхностные антигены рецепторов, иммуно-глобулины и другие маркеры бластных В-клеток, отличающие их от нормальных В-лимфоцитов.
В-линейный – 1-3%: - про-В (16,7%), - пре-пре-В (46,7%),
- пре-В (7,5%), - В-клеточный (0,4%)
Т-клеточный (Т1,Т2, Т3) -15-20%
Ни Т ни В, т.е не дифференцируемый по антигенной структуре, с «общим» (О) антигеном – 70-80%.
L1 и L2 подварианты являются Т-клеточной или ни-Т- ни В-клеточной формой ОЛЛ, а L 3 подвариант В- клеточной формой.
4. Молекулярно-генетическое исследование с определением транслокаций хромосом: возможны различные варианты транслокаций хромосом, но наиболее неблагоприятны в отношении прогноза t( 9;22) при ОЛЛ и t (4; 11) при МЛЛ.
Классификация острых лейкозов у детей (НИИ детской гематологии МЗ РФ, 1997 г.)
Ι.Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)- 83-85%
В-линейный
- про-В (16,7%)
- пре-пре-В (46,7%)
- пре-В (7,5%)
- В-клеточный (0,4%)
Т-клеточный
О-клеточный
L 1, L 2, L 3
ΙΙ. Острый нелимфобластный (ОнЛЛ) или миелоидный лейкоз – 15-17%
- миелобластный – М1 - миелобластный – М2
- промиелоцитарный – М3 - миеломонобластный – М4
- монобластный – М5 - эритромиелоз – М6
- мегакариобластный – М
ΙΙΙ. Недифференцированный лейкоз (2%).
Периоды болезни:
- предлейкозный
- начальный
- развернутых клинических явлений (1 остр)
- терминальный
- ремиссия (1,2,3; полная, неполная)
- рецидив (1, 2 и т.д.)
- генерализованный или внекостномозговой
(с указанием локализации)
Клиника острого лимфобластного лейкоза
В анализе крови – умеренная анемия, лейкопения с истинным лимфоцитозом (!!!).
В миелограмме количество бластных клеток уже достигает 50% при удовлетворительном состоянии тромбоцитарного и эритроцитарного ростков кроветворения.
3. Пролиферативный синдром:
- Увеличение лимфатических узлов - периферических, в брюшной полости, медиастенальных.
- Гепатоспленомегалия. Гепатолиенальный синдром при лейкозе обусловлен наличием в печени и селезенке лейкемических очагов, токсическим поражением печени, повышенной нагрузкой на селезенку в связи с массовым распадом большого количества незрелых форм лейкоцитов. Особенно выражен гепатолиенальный синдром при миелоидном лейкозе, в меньшей степени при лимфобластном. Печень и селезенка плотные, нижний их край может достигать гребня подвздошной кости. Болезненность обусловлена перерастяжением капсул.
- Симметричное увеличение слюнных и слезных желез - синдром Микулича. Придает ребенку характерный вид – одутловатое лицо, периорбитальный отек, слезотечение.
- «Лейкемиды» на коже и слизистых оболочках - внешние проявления лейкемической инфильтрации.
- Гингивиты, стоматиты, ангины, часто некротические.
4. Кожно-геморрагический синдром при лейкозе обусловлен тромбоцитопенией вследствие угнетения тромбоцитарного ростка кроветворения. Сыпь имеет петехиально-пятнистый характер. На коже и слизистых оболочках больного выявляются петехии, экхимозы. Элементы имеют разные размеры и находятся в различной стадии цветения. Гематомы бывают редко. В связи с токсическим поражением стенок сосудов возможен и васкулитно-пурпурный тип кожных кровоизлияний.
Возможны спонтанные и возникающие при малейших травмах кровотечения (носовые, из десен, маточные, почечные).
5. Костно-суставной синдром характеризуется:
- болями в губчатых костях (грудина, ключицы, ребра, подвздошная кость). Боли могут быть интенсивными в связи с наличием в этих костях лейкемических инфильтратов.
- болями в суставах (чаще как артралгии).
6. Нейролейкоз –наличие в ЦНС лейкемических инфильтратов. Одно из самых грозных и прогностически неблагополучных проявлений лейкоза. Развивается постепенно и чаще проявляется в периоде ремиссии, прерывая ее течение. Неврологическая симптоматика нейролейкоза весьма разнообразна: головные боли, рвоты, менингеальный симптомокомплекс, вследствие внутричерепной гипертензии, очаговая симптоматика в виде развития параличей и парезов, нарушений черепно-мозговой иннервации, возможен радикулярный симптомокомплекс.
7. Язвенно-некротический синдром развивается на основе описанных выше папулезно-геморрагических элементов в результате их вторичного инфицирования, а так же вследствие инфицирования травм кожи и слизистых оболочек. Образуются некрозы и язвы, в том числе, на слизистых оболочках дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.
8. Кроме перечисленных выше синдромов при лейкозе возможны изменения со стороны системы органов дыхания (специфическая лейкозная инфильтрация, микробная пневмония), со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма, артериальная гипертензия на фоне гормональной терапии), со стороны ЖКТ (кишечные кровотечения, язвенно-некротический энтероколит) и почек (гематурия, токсический нефрит).
Диагностический алгоритм при ОЛЛ
Диагностический период не должен превышать 2 суток.
В первые 2 часа необходимы:
- Постановка периферического микрокатетера и обеспечение надежного венозного доступа через периферическую вену для забора крови на биохимические и цитологические исследования.
- Забор периферической крови для клинического анализа (количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула) и для определения в экспресс-лаборатории ключевых биохимических показателей (мочевины, креатинина, электролитов, общего белка, билирубина, глюкозы).
- Рентгенография грудной клетки в прямой и в правой боковой проекциях для выявления изменений в переднем средостении и патологических изменений в легких.
Далее следуют:
- Общее клиническое обследование с оценкой анамнеза; соматического статуса с описанием патологических изменений, связанных с основным заболеванием; оценкой сознания и неврологического статуса; оценкой инфекционного статуса (!).
Пункция костного мозга, цитологическое, цитохимическое, иммунологическое и молекулярно-биологическое исследование.
Люмбальная пункция и цитологическое исследование ликвора. Нейролейкоз подтверждается высоким цитозом за счет бластных клеток, повышенным содержанием белка. Может быть повышенным давление.
УЗИ органов брюшной полости, ЭКГ, ЭХО-КГ, ЭЭГ.
Серологические (вирусологические) исследования: HBS-Ag, anti-HCV, CMV.
Компьютерная томография или МТР (предпочтительно) головного мозга без- и с контрастированием.
Лабораторная диагностика лейкоза начинается с общего клинического анализа крови, который выявляет:
- анемию, чаще тяжелую, нормохромную, нормо- или гипорегенераторную;
- резко увеличенную СОЭ;
- тромбоцитопению и связанное с ней увеличение длительности кровотечения и нарушение (снижение) ретракции кровяного сгустка.
- В лейкограмме:
1. Лейкоцитоз (но может быть нормоцитоз и лейкопения).
2. Наличие бластных клеток в любом количестве, но чаще в пределах 60-70% от общего числа лейкоцитов.
3. Лейкемическое зияние, то есть отсутствие переходных форм созревающих лейкоцитов между бластными клетками и зрелыми лейкоцитами.
4. Низкое содержание зрелых клеток (нейтрофилов до 10%, лимфоцитов (7-8%), моноцитов (3-5%).
Миелограмма при ОЛ
Пунктируют губчатые кости - передние и задние гребни подвздошных костей. Костный мозг аспирируется из 3-4 анатомических точек. Пунктат из каждой точки исследуется отдельно.
Стернальная пункция запрещена из-за высокого риска повреждения органов грудной клетки, в частности, сердца с последующей его тампонадой.
- в клеточном составе костного мозга число бластных клеток достигает 90-95% при норме 2-5%. Увеличение относительного содержания бластов более 25% уже позволяет с определенностью диагностировать острый лейкоз.
- в миелограмме, как и в периферической крови, отсутствуют переходные формы созревания лейкоцитов (промиелоциты, метамиелоциты, миелоциты, юные лейкоциты) – «лейкемическое зияние».
Лечение острого лимфобластного лейкоза
С 1990 года В России начали использоваться терапевтические протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза у детей
по немецко-австрийской программе
БФМ (BFM) – 90 (Берлин-Франфуркт-Мюнстен)
Внутри этой программы существовало несколько протоколов лечения (1, М, 2) в зависимости от индивидуальной характеристики лейкоза у конкретного больного.
В настоящее время в России для лечения острого лимфобластного лейкоза используется российско-немецкая программа
ALL-МB- 2008 (Москва - Берлин)
Цель: Уничтожение (эрадикация) лейкозного клона цитостатическими препаратами по принципу полипрогмазии
Полипрогмазия – одновременное назначение нескольких цитостатических препаратов в рамках одного протокола.
Этапы лечения:
Первые 2 этапа лечения проводятся в стационаре в течение в общей сложности 6 месяцев.
3-ый этап проводится в амбулаторных условиях в течение 1,5 лет.
Т.о. общий курс лечения по программе ALL-МB- 2008 продолжается 2 года.
Обязательные условия успеха:
На втором месте в этом же смысле – половые железы.
При поступлении в стационар на этапе обследования налаживается центральный или периферический венозный доступ и начинается инфузионная терапия из расчета
3 литра/кв.м: глюкоза и физ. раствор (1:1) без калия + сода 7,5% 30-60 мл на литр инфузии с оценкой диуреза каждые 6 часов и контролем рН мочи с помощью лакмусовых бумажек.
- При наличии лихорадки и/или инфекционных очагов – немедленно введение 2-х антибиотиков широкого спектра действия (тазоцин, тиментин, лонгацеф и др.) в макс. разовых дозах для предотвращения ранней летальности от септического шока.
- При выраженной анемии (Нb < 87 г/л), а в случае инфекции, одышки, тахикардии, гипотонии при Нb < 100 г/л немедленно трансфузия эритроцитарной массы.
- При наличии геморрагического синдрома и при тромбоцитопении < 50.000/кв.мм (50х109/л) – трансфузия тромбоконцентрата, полученного методом цитафереза от одного донора.
- Основа патогенетической терапии – цитостатики, которые делятся на специфические и неспецифические.
- При лечении лейкоза используются 6 групп цитостатических препаратов из известных 8.
- Дозировка медикаментов осуществляется в соответствии с площадью поверхности тела пациента.
- Каждый раз перед началом нового этапа лечения вновь определяется площадь поверхности тела и рассчитывается соответственно доза препаратов.
- При эндолюмбальной инъекции и при облучении головы - дозировка по возрасту.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
4. Ферментные препараты
5. Противоопухолевые антибиотики
6. Гормональные препараты
Группы риска эффективности терапии определяются по 6 критериям:
Группа риска определяется в момент диагностики и повторно оценивается при получении результатов молекулярно-генетического исследования и на 36 день терапии.
1. Группа стандартного риска (SRG): инициальный лейкоцитоз < 30 000/мкл, нет инициального поражения ЦНС, размеры селезенки < 4см, нет пре Т/Т-иммунологии, нет транслокации t(4;11) и/или t(9;22), ремиссия достигнута к 36 дню.
2. Группа промежуточного риска (ImRG): Нет транслокации t(4;11) и/или t(9;22) и ремиссия достигнута к 36 дню, но имеется лейкоцитоз = или > 30 000/мкл,
инициальное поражение ЦНС, размеры селезенки > 4см, пре Т/Т-иммунология. А так же больные с В-иммунным иммунофенотипом и инициальным лейкоцитозом < 100 000/мкл.
3. Группа высокого риска (НRG) – больные, у которых есть хотя бы один из следующих критериев: наличие транслокации t(4;11) и/или t(9;22), инициальный лейкоцитоз 100 000/мкл и более. Для каждой группы существует свой протокол терапии.
1 этап: Индукция ремиссии в течение 36 дней
(в стационаре):
Критерии ремиссии:
и ликвидация всех патологических синдромов;
миелограмме);
Если ремиссия не достигнута, то ребенок переводится в группу высокого риска, лечение ему проводится по программе БФМ (BFM), по протоколам 1, М, 2, с трансплантацией гемопоэтических клеток.
2 этап: Консолидация ремиссии ( так же в стационаре) до 6 месяцев блоками по 8 недель:
Кроме того! Еженедельно - люмбальная пункция и эндолюмбальное введение метотрексата (по показаниям с цитозаром и дексаметазоном)
3 этап: Поддерживающая терапия – 1,5 года после выписки из стационара:
1 раз в неделю в/м инъекции метотрексата 30 мг/м2 (в процедурном кабинете поликлиники). Еженедельно анализ крови на уровень лейкоцитов;
Такая схема ротируется 1,5 года. При этом в первые шесть 2-х недельных стационарных циклов эндолюмбально вводится метотрексат. Далее до 1,5 лет – без метотрексата.
По завершении полного курса поддерживающей терапии пациент обследуется в стационаре. Активная цитостатическая терапия не проводится, но ребенок с диспансерного учета не снимается (гематолог и уч. педиатр) до передачи в терапевтическую сеть.
ОнеЛЛ - Миелобластный лейкоз
1. Встречается относительно реже, чем ОЛЛ, чаще (в 60%случаев) у детей старше
го возраста. Но в 40% случаев - у детей первого года жизни.
2. В клинике реже встречается пролиферативный (гиперпластический) синдром, но чаще – интоксикационный, анемический, геморрагический синдромы и поражение ЦНС.
3. В анализе крови – умеренный лейкоцитоз, содержание миелобластов в лейкограмме может достигнуть 100%, резкое угнетение красного (анемия) и тромбоцитарного ростков кроветворения.
Прогностически неблагоприятными факторами в отношении лечения ОнеЛЛ являются:
3. Выраженный геморрагический синдром.
«Dendrit» - информационный портал для медицинских работников, студентов медицинских ВУЗов, исследователей и пациентов.
Ваш источник новостей и знаний о здоровье.