Аутоиммунизация и иммунодефицитные синдромы

Аутоиммунизация — патологический процесс, в основе ко­торого лежит развитие иммунных реакций на антигены собствен­ных тканей организма.

Развитие иммунной реакции против собственных антигенов является причиной некоторых заболеваний человека, хотя ауто-антитела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвредные антитела образуются после повреждения ткани и иг­рают физиологическую роль в удалении продуктов разрушения. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распо­знавания собственных антигенов гистосовместимости. •   Аутоиммунные болезни — группа заболеваний, в основе ко­торых лежит развитие иммунных реакций на собственные ткани организма.

Различают  три   основных   признака   аутоиммун­ных заболеваний:

-    наличие аутоиммунной реакции;

-   наличие клинических и экспериментальных данных, что та­кая реакция на повреждение ткани не вторична, а имеет первич­ное патогенетическое значение; -   отсутствие иных определенных причин болезни.

Естественно, что эти признаки наблюдаются лишь при немно­гих заболеваниях, например при системной красной волчанке.

Встречаются аутоиммунные заболевания, при которых ауто-антитела направлены против единственного органа или ткани, тогда эти орган или ткань поражаются. Например, при тиреоиди-те Хашимото антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. В то же время возможны заболевания с образованием разнообразных антител, что приводит к полиорганным повреж­дениям. Так, при системной красной волчанке аутоантитела реа­гируют с составными частями ядер различных клеток, при син­дроме Гудпасчера антитела против базальной мембраны легких и почек (перекрестно реагирующие) вызывают повреждения толь­ко этих органов. Очевидно, что аутоиммунитет подразумевает потерю самотолерантности.

МЕХАНИЗМЫ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

В патогенез аутоиммунизации, видимо, вовлечены иммуноло­гические, генетические и вирусные факторы, взаимодействую­щие с помощью сложных механизмов, которые пока мало из­вестны. Наиболее вероятны следующие.

1. Обходной путь толерантности Т-лимфоцитов-хелперов. То­лерантность к аутоантигену часто обусловлена клональной деле-цией или анергией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полностью компетентных гаптенспецифических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена одним из двух ме­ханизмов.

Модификация молекулы. Если потенциально ауто-антигенная детерминанта (гаптен) связывается с новым носите­лем, то его переносимая часть может быть распознана нетоле­рантными Т-лимфоцитами как инородная. Затем последняя коо­перируется с гаптенспецифическими В-лимфоцитами, образуя аутоантитела. Модификация молекулы может происходить раз­личными способами. Во-первых, возможно образование компле­ксов аутоантигенов с лекарственными веществами и микроорга­низмами. Аутоиммунная гемолитическая анемия, связанная с ле­карственными веществами (антигипертензивный препарат ме-тилдофа), может быть обусловлена повреждением поверхности эритроцитов, что способствует формированию нового носителя для Rh-антигена — гаптена. Во-вторых, частичное разрушение аутоантигена приводит к образованию новых антигенных детер­минант. Частично разрушенный коллаген и поврежденный фер­ментами тиреоглобулин или -у-глобулин становятся более имму-ногенными, чем нативные образцы. Образование аутоантител к у-глобулииу (ревматоидный фактор), возникающих в процессе бактериальной, вирусной и паразитарной инфекции, может быть связано с повреждением у-глобулина микроорганизмами или ли-зосомными гидролазами.

Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекцион­ные агенты перекрестно реагируют с тканями человека посред­ством их гаптеновых детерминант. Микроорганизмы могут вы­зывать антигенный ответ перекрестно реагирующими гаптено-выми детерминантами в ассоциации с их собственным носителем, к которому Т-лимфоциты-хелперы нетолерантны. Антитело, об­разованное таким образом, может повреждать ткани, которые связаны с перекрестно реагирующими детерминантами. Понятно поэтому, что ревматическое повреждение сердца иногда развива­ется вслед за стрептококковой инфекцией, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагируют с М-протеи-ном в сарколемме сердечной мышцы.

  1. Поликлональная активация лимфоцитов. Некоторые мик­роорганизмы и продукты их жизнедеятельности способны вы­звать поликлональную (антигеннеспецифическую) активацию В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липопо-лисахариды (эндотоксин), которые могут индуцировать лимфо­циты мышей in vitro к образованию антител против ДНК тимоци-тов и эритроцитов. Инфицирование клеток вирусом Эпштейна — Барр может дать те же результаты, так как В-лимфоциты чело­века имеют рецепторы к этому вирусу.
  2. Дисбаланс функций супрессорных и Т-лимфоцитов-хелпе-ров. Снижение функциональной активности супрессорных Т-кле-ток способствует развитию аутоиммунизации и, наоборот, чрез­мерная активность хелперных Т-клеток может вызвать повышение продукции аутоантител В-клетками. Например, при систем­ной красной волчанке человека наблюдается нарушение функци­онирования или уменьшение содержания (иногда то и другое од­новременно) супрессорных Т-клеток и активация хелперных Т-клеток.

4. Появление секвестрированного антигена. Любой аутоанти-ген, который полностью секвестрирован в процессе развития, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной бе­лок миелина и кристаллин хрусталика могут попасть в категорию антигенов. Например, травма яичек способствует выбросу спер­мы в ткани; вслед за этим появляются антитела к сперматозои­дам.

5. Генетические факторы иммунитета. Эти факторы опреде­ляют частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, существует семейная предрасположенность к некоторым ауто­иммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммун­ный тиреоидит. Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммун­ных заболеваний с антигенами системы HLA, особенно II классом антигенов. Например, у большинства больных ревматоидным артритом (аутоиммунное заболевание суставов) имеются HLA-DR4 или HLA-DR1 либо оба этих аллеля.

6. Микробные агенты в аутоиммунитете. Различные микроор­ганизмы, включая бактерии, микоплазмы и вирусы, могут быть вовлечены в развитие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные ан­тигены  и  аутоантигены могут связываться, образуя  иммуно-генные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например вирус Эпштейна — Барр, представляют собой неспецифические, по-ликлональные В-лимфоцитарные митогены и могут вызывать образование  аутоантител.  В-третьих, вирусная  инфекция  мо­жет привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов. Вирусы  и  некоторые  другие  микроорганизмы, такие  как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, пере­крестно реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекци­онные агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию СD4+Т-лимфоцитов.

ХАРАКТЕРИСТИКА АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Системная красная волчанка (СКВ). Это классический прототип мультисистемного заболевания аутоим­мунного происхождения. СКВ начинается остро или незаметно, течение хроническое, ремиттирующее и рецидивирующее, часто лихорадочное и характеризуется главным образом поражением

кожи, суставов, почек и серозных оболочек. Фактически может быть поражен любой орган. Клинические проявления СКВ очень вариабельны. Как и большинство аутоиммунных заболеваний, СКВ чаще встречается у женщин в возрасте 20—64 лет.

Этиология и патогенез. Причина СКВ остается неизвестной, однако наличие у этих пациентов аутоантител свидетельствует, что основным дефектом при этом заболевании является недоста­точность регуляторных механизмов аутотолерантности (схема 31). Идентифицированы антитела против ядерных и цитоплазма-тических компонентов клетки, которые не обладают ни орган­ной, ни видовой специфичностью. Эти антитела не только имеют значение для диагностики и лечения, но и играют основную роль в патогенезе, например в развитии иммунокомплексного гломе-рулонефрита, типичного для этого заболевания.

Антиядерные антитела направлены против неко­торых ядерных антигенов и могут быть разделены на четыре группы:

-   антитела к ДНК;

-   антитела к гистонам;

-    антитела к негистоновым белкам, связанным с РНК;

-   антитела к ядерным антигенам.

Кроме того, у больных СКВ выявлено множество других ау­тоантител, из которых одни направлены против элементов крови (эритроциты, тромбоциты и лимфоциты), другие — против фос-фолипидов.

Генетические факторы. Члены семьи больного СКВ имеют повышенный риск развития заболевания. Примерно у 20 % бли­жайших родственников, не имеющих клинических проявлений СКВ, находят аутоантитела и другие нарушения в иммунной ре­гуляции. Обнаружена более высокая конкордантность (24 %) у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными (1—3 %), причем у монозиготных близнецов, дискордантных по СКВ, виды и титры аутоантител похожи. Видимо, существует генетическая регуляция образования аутоантител, но развитие болезни (ткане­вые повреждения) зависит от негенетических факторов. Извест-' но, что именно гены главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) регулируют продукцию специфических аутоантител. Не­которые больные СКВ имеют врожденный дефицит компонен­тов комплемента, таких как С2 или С4. Отсутствие компонентов комплемента нарушает элиминацию циркулирующих иммунных комплексов системой мононуклеарных фагоцитов и способству­ет их осаждению в тканях.

Негенетические факторы. Доказано, что некоторые лекарст­ва (гидролазин, прокаинамид, D-пеницилламин) могут вызывать СКВ-подобный ответ у человека. Ультрафиолетовое облучение обостряет течение заболевания у многих больных, видимо, бла­годаря способности УФ-лучей влиять на иммунный ответ. Под действием УФ-лучей кератиноциты продуцируют ИЛ-1.

Иммунологические факторы. Полагают, что в основе СКВ лежит гиперактивность В-лимфоцитов. Установлено также, что Т-лимфоциты-хелперы, выделенные из периферической крови больных СКВ, способны индуцировать in vitro секрецию анти-ДНК-антител аутологичными В-лимфоцитами. Эти анти-ДНК-антитела являются катионами и способны осаждаться в почеч­ных клубочках.

Большинство висцеральных повреждений при СКВ обуслов­лено иммунными комплексами (III тип реакций гиперчувстви­тельности). ДНК-антиДНК-комплексы определяются в клубоч­ках почек и мелких кровеносных сосудах. При появлении аутоан­тител против эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов развива­ется реакция гиперчувствительности II типа.

Таким образом, системная красная волчанка представляет со­бой сложное мультифакториальное заболевание, развивающееся в результате взаимодействия генетических, гуморальных факто­ров и факторов окружающей среды, которые, действуя совмест­но, вызывают активацию хелперных Т- и В-лимфоцитов, что способствует секреции различных видов аутоантител.

Морфологические изменения. Исключительно вариабельны. Патогномоничные морфологические изменения практически от­сутствуют. При постановке диагноза необходимо учитывать кли­нические, серологические и морфологические данные. Наиболее характерным повреждением считается выпадение иммунных комплексов, которые находят в кровеносных сосудах, почках, со­единительной ткани и коже.

Синдром Шегрена. Характеризуется сухостью глаз (сухой кератоконъюнктивит) и рта (ксеростомия), возникающи­ми в связи с иммунологически обусловленной деструкцией слез­ных и слюнных желез. Он протекает как изолированное заболе­вание (первичная форма, или болезнь Шегрена), однако чаще связан с другими аутоиммунными заболеваниями (вторичная форма). Среди этих заболеваний чаще всего встречаются ревма­тоидный артрит, а также СКВ, полимиозит, склеродермия, васку-лит, смешанные заболевания соединительной ткани и тиреоидит.

Этнология и патогенез. Морфологически наблюдаются лим-фоцитарная инфильтрация и фиброз серозных и слюнных желез. В инфильтрате содержатся преимущественно активированные СD4+Т-лимфоциты-хелперы, а также В-лимфоциты, включая плазматические клетки, которые местно секретируют антитела. Остается до конца неясным, опосредованы ли тканевые повреж­дения только цитотоксическими Т-лимфоцитами, инфильтриру­ющими железы, или аутоантителами, небольшое количество ко­торых находят в сыворотке крови.

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, при синдроме Шегрена имеется ассоциация со II классом аллелей HLA.

В целом развитие синдрома Шегрена связывают с наличием нескольких типов аутоантител, хотя их спектр и не так широк, как при СКВ. Наиболее важными серологическими маркерами этого заболевания являются антитела против двух РНП-антиге-нов SS-A (Ro) и SS-B (La), которые выявляются у 90 % больных.

Прогрессирующий системный склероз (склеродермия). При этом заболевании чаще всего пора­жается кожа, хотя нередко страдают желудочно-кишечный тракт, почки, сердце, мышцы и легкие. У некоторых больных ос­новным проявлением патологии длительное время остается по­ражение кожи, однако у большинства пациентов склеродермия прогрессирует в случае присоединения висцеральных проявле­ний. Смерть больных наступает от почечной, сердечной, легоч­ной недостаточности или нарушения всасывания в тонкой кишке. Различают две  разновидности  течения заболевания:

- диффузную склеродермию, характеризующуюся широким вовлечением кожи, быстрым прогрессированием и ранними вис­церальными проявлениями;

- местную склеродермию, сопровождающуюся относительно ограниченным вовлечением кожи (пальцы, предплечье, лицо). Висцеральные проявления присоединяются поздно, а течение за­болевания относительно доброкачественное.

Этиология и патогенез. Прогрессирующий системный скле­роз — заболевание с неизвестной этиологией. Чрезмерное обра-зование коллагена обусловлено взаимодействием многочислен­ных факторов, которые направлены на продукцию различных факторов роста фибробластов. В фиброгенезе играют роль как иммунологические, так и сосудистые нарушения (схема 32).

В соответствии с иммунологической гипотезой фиброз является следствием аномальной активации иммунной системы. Предполагают, что Т-лимфоциты, отвечая на какой-то неидентифицированный антиген, накапливаются в коже и выде­ляют цитокины, которые рекрутируют воспалительные клетки, включая тучные клетки и макрофаги. Некоторые медиаторы, продуцируемые тучными клетками и моноцитами, такие как гис-тамин, гепарин, ИЛ-1 и ФНО-а, могут усиливать рост фибробла-стов и увеличивать синтез коллагена. У многих больных склеро­дермией в коже находят активированные СD4+Т-лимфоциты-хелперы.

Все больные склеродермией имеют антинуклеарные антите­ла, которые реагируют с различными внутриядерными мишеня­ми. Два типа антинуклеарных антител более или менее уникаль­ны для прогрессирующего системного склероза. Один из них, на­правленный против топоизомеразы I ДНК, очень специфичен и присутствует у 28—70 % больных склеродермией. Больные, ко­торые имеют антитела этого типа, чаще страдают легочным фи­брозом и заболеваниями периферических сосудов. Антицентро-мерные антитела другого типа найдены у 22—36 % больных склеродермией и чаще встречаются у пациентов с ограниченным системным склерозом.

Сосудистая гипотеза основывается на наличии предшествующих сосудистых заболеваний у больных прогресси­рующим системным склерозом. Фиброз внутренней оболочки пальцевых артерий, например, встречается у всех больных скле­родермией. Отмечены также признаки повреждения эндотелия (повышенное содержание фактора Виллебранда) и активация тромбоцитов (увеличение количества циркулирующих тромбо­цитов). Повторные повреждения эндотелия сопровождаются аг­регацией тромбоцитов, что ведет к выбросу тромбоцитарных фа­кторов, которые вызывают периадвентициальный фиброз. Ак­тивированные или поврежденные эндотелиальные клетки сами по себе могут выделять факторы, хемотаксические для фибро-бластов. Наконец, распространенное сужение сосудов микроцир-куляторного русла также приводит к ишемическому поврежде­нию.

■ Таким образом, в основе прогрессирующего системного скле­роза лежат различные иммунные нарушения, выраженный фиб­роз и изменения микроциркуляторного русла. Хотя антигены, за­пускающие аутоиммунный ответ, и не идентифицированы, уста­новлено, что именно иммунологические механизмы вызывают развитие фиброза с помощью цитокинов, которые активируют фибробласты, или посредством повреждения мелких кровенос­ных сосудов, либо благодаря обоим механизмам.

Воспалительные миопатии. Это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся иммунологически обу­словленным воспалением скелетных мышц. К ним относятся дер-матомиозит и полимиозит, которые могут развиваться сами по себе или сочетаться с другими иммунологически обусловленны­ми болезнями, обычно с прогрессирующим системным склеро­зом.

Дерматомиозит характеризуется поражением кожи и скелет­ных мышц, встречается у детей и взрослых. Классическая сыпь при этом заболевании возникает в виде сиреневых или обесцве­ченных участков на верхних веках и сопровождается периорби-тальным отеком. Нередко появляются шелушащиеся эритема-тозные высыпания или темно-красные пятна на суставах и лок­тях. Мышечная слабость развивается медленно, бывает двусто­ронней симметричной и обычно вначале поражает проксималь­ные мышцы, поэтому первыми симптомами заболевания бывают затруднения при вставании со стула и ходьбе вверх. Движения, кон!ролируемые дистальными мышцами, страдают позже. Ино­гда, чаще у детей, возможны внемышечные проявления болезни в виде изъязвлений в желудочно-кишечном тракте и обызвеств­лений мягких тканей.

При полимиозите, так же как при дерматомиозите, поража­ются симметричные проксимальные мышцы. Однако при поли­миозите нет кожных проявлений. Он встречается главным обра­зом у взрослых.

Этиология и патогенез. Этиология воспалительных миопатии неизвестна, но повреждение тканей, видимо, обусловлено иммун­ными механизмами.

При дерматомиозите основной мишенью служат капилляры. Микроциркуляторное русло атакуют антитела и компоненты комплемента, вызывая появление фокусов некроза миоцитов. При полимиозите, наоборот, возникают повреждения, опосредо­ванные клетками. Около поврежденных мышечных волокон найдены CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги, а экспрессия HLA-антигенов I класса увеличена на сарколемме нормальных мышечных волокон.

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, при воспали­тельных миопатиях выявляются антитела.

Диагностика миозита основана на клинических симптомах, данных электромиографии и биопсии.

Смешанные заболевания соединительной ткани. Описаны у тех больных, у которых сочетаются симпто­мы СКВ, полимиозита и прогрессирующего системного склеро­за, а серологически наблюдается высокий титр антител к рибону-клеопротеидам. При этих заболеваниях страдают почки; эффек­тивно лечение кортикостероидами.

Для смешанных заболеваний соединительной ткани характер­ны артрит, опухание рук, феномен Рейно, аномальная подвиж­ность пищевода, миозит, лейкопения и анемия, лихорадка, лим-фаденопатия и гипергаммаглобулинемия.

СИНДРОМЫ ИММУННОГО ДЕФИЦИТА

•   Иммунодефицитные заболевания — состояния, обусловлен­ные выпадением одного или нескольких компонентов иммунитета.

Синдром иммунного дефицита по сути представляет собой эксперимент природы, который еще раз убеждает в сложности устройства иммунной системы.

Все иммунодефициты делят на первичные, которые поч­ти всегда детерминированы генетически, и вторичные, свя­занные с осложнениями инфекционных заболеваний, нарушен­ным всасыванием, старением, побочными эффектами иммуносу-прессии, облучением, химиотерапией и других аутоиммунных бо­лезней.

Первичные иммунодефициты. Это генетически детерминиро­ванные заболевания. Они поражают специфический иммунитет (гуморальный и клеточный) или неспецифические механизмы за­щиты хозяина, обусловленные комплементом и клетками (фаго­цитами или естественными киллерами). Хотя большинство имму-нодефицитов встречается довольно редко, некоторые из них, на­пример дефицит IgA, довольно-таки распространены, особенно у детей. Обычно первичные иммунодефициты проявляются в дет­стве в возрасте между 6 мес и 2 годами повышенной чувствитель­ностью и рецидивирующими инфекционными заболеваниями.

Агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хромосомой, Является одним из самых распространенных первичных иммуно-дефицитов и характеризуется фактическим отсутствием сыворо­точных иммуноглобулинов, хотя IgG могут быть обнаружены в незначительном количестве. Это заболевание связано с Х-хромо­сомой и встречается у лиц мужского пола. Тяжелые рецидивиру­ющие инфекции начинаются обычно в возрасте 8—9 мес, когда ребенок перестает получать материнские иммуноглобулины. Ча­ще всего представлены пиогенные микроорганизмы (стафило­кокки, Haemophilus influenzae). Больные страдают рецидивирую­щими конъюнктивитом, фарингитом, средним отитом, бронхи­том, пневмонией и кожными инфекциями. С большинством ви­русных и грибковых инфекций организм больного справляется успешно, так как клеточный иммунитет не нарушен. Вместе с тем существует особый риск развития связанного с вакцинацией полиомиелита и эховирусного энцефалита, а также пневмоцист-ной пневмонии. Персистирующая лямблиозная инфекция приво­дит к нарушению всасывания.

При болезни Брутона чаще развиваются аутоиммунные бо-лезни. У половины детей встречаются заболевание типа ревмато­идного артрита, а также системная красная волчанка, дерматоми-озит и другая аутоиммунная патология.

В костном мозге находят нормальное содержание пре-В-лим-фоцитов, представляющих собой крупные лимфоидные клетки с IgM в цитоплазме, но без иммуноглобулинов на поверхности клетки; фактически отсутствуют В-лимфоциты, за исключением редких случаев. Лимфатические узлы и селезенка не имеют гер­минативных центров, а в лимфатических узлах, селезенке, кост­ном мозге и соединительной ткани отсутствуют плазматические клетки. Небные миндалины особенно плохо развиты или руди­ментарны. В то же время количество циркулирующих и ткане­вых Т-лимфоцитов, функция которых не изменена, остается в норме.

Общий вариабельный иммунодефицит. Представляет собой гетерогенную группу заболеваний. Он может быть врожденным или приобретенным, спорадическим или семейным (с непостоян­ным типом наследования). Для всех пациентов характерна гипо-гаммаглобулинемия, обычно связанная с дефектом всех классов антител, но иногда только IgG. Причины иммунодефицита могут быть различными. В противоположность агаммаглобулинемии Брутона у большинства больных содержание В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани нормальное. Однако эти В-клетки не могут дифференцироваться в плазматические клетки. В боль­шинстве случаев дефект состоит в терминальной дифференци-ровке В-лимфоцитов, в результате чего они не могут секретиро-вать нормальное количество иммуноглобулинов даже тогда, ко­гда имеются хелперные Т-лимфоциты, а потенциальные супрес-сорные Т-лимфоциты отсутствуют.

Молекулярная основа аномальной дифференцировки В-лим­фоцитов может быть различной. У некоторых больных возника­ют мутации, которые влияют на экспрессию иммуноглобулино-вых генов, у других — дефектные В-лимфоциты, так же как и функциональные аномалии СD4+-лимфоцитов (хелперов) или СD8+Т-лимфоцитов (супрессоров), причем количество CD4+T-лимфоцитов может быть нормальным, но они продуцируют сни­женное количество ИЛ-2 и -у-интерферона (ИФН--у). В связи с тем что цитокины необходимы для секреции иммуноглобулинов, указанные дефекты Т-лимфоцитов приводят к гипогаммаглобу-линемии. У других больных речь идет не об отсутствии Т-лимфо­цитов, а скорее об абсолютном увеличении количества CD8+T-лимфоцитов, которые могут подавлять секрецию антител нор­мальными В-лимфоцитами. Получены данные о генетичес­кой предрасположенности к общему вариабельному иммуноде­фициту.

Клинически заболевание проявляется рецидивирующими ин фекциями. Помимо бактериальных инфекций, эти больные стра дают тяжелыми энтеровирусными инфекциями, рецидивирую щим герпесом и персистирующей диареей, вызванной лямблия ми. Гистологически наблюдается гиперплазия В-клеточных уча стков лимфоидной ткани (лимфоидных фолликулов в лимфати ческих узлах, селезенке и кишечнике). Расширение этих зон от­ражает, видимо, дефектную иммунорегуляцию:  В-лимфоциты пролиферируют в ответ на антиген, но вследствие нарушенной продукции антител торможение пролиферации посредством IgG отсутствует.

У этих больных высока частота аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, пернициозную и гемолитиче­скую анемию, и составляет примерно 20 %.

Изолированный дефицит IgA. Широко распространен. Для заболевания характерен очень низкий уровень как сывороточно­го, так и секреторного IgA. Иммунодефицит может быть семей­ным или приобретенным после токсоплазмоза, кори либо неко­торых других вирусных инфекций. В связи с тем что IgA являет­ся основным иммуноглобулином внешней секреции, при его де­фиците нарушается защита слизистых оболочек и развиваются инфекции дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой си­стем. Больные нередко страдают синопульмональными инфек­циями и диареей. У пациентов с дефицитом IgA аллергия респи­раторного тракта и различные аутоиммунные болезни, особенно системная красная волчанка и ревматоидный артрит, встречают­ся очень часто. Причина повышенной частоты аутоиммунных и аллергических заболеваний неизвестна.

Основной причиной этого иммунодефицита является дефект дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA. У боль­шинства больных с селективным дефицитом IgA количество IgA-положительных В-лимфоцитов нормальное, но большинство из них экспрессируют незрелый фенотип, который характеризуется коэкспрессией поверхностных IgD и IgM. Лишь немногие из этих клеток способны in vitro трансформироваться в IgA-плазматиче-ские клетки. Сывороточные антитела к IgA обнаружены прибли­зительно у 40 % больных, что необходимо учитывать при перели­вании крови, так как при попадании в организм больного крови, содержащей нормальное количество IgA, у него может развиться тяжелая, даже фатальная, анафилактическая реакция.

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия вилочковой железы). Это пример селективного Т-лимфоцитарного дефицита, появление которого связано с нарушением развития 3-го и 4-го глоточных карманов, дающих начало вилочковой железе, околощитовид­ным железам, некоторым светлым клеткам щитовидной железы к ультимобранхиальному телу. Таким образом, у этих больных отсутствует клеточный иммунный ответ (вследствие гипоплазии или отсутствия вилочковой железы), развиваются тетания (от-сутствие околощитовидных желез) и врожденные дефекты серд-ца и  крупных сосудов. Кроме того, внешний вид рта, ушей и лица может быть изменен. При отсутствии клеточного иммунитета уровень циркулирующих Т-лимфоцитов низкий и защита против некоторых грибковых и вирусных инфекций слабая. Количество плазматических клеток в лимфоидной ткани нормальное, но ти-тимусзависимые паракортикальные зоны лимфатических узлов и периартериолярных оболочек в селезенке отсутствуют. Содер-жание иммуноглобулинов в норме.

Синдром Ди Джорджи не относится к числу генетически де-терминированных заболеваний, но, по-видимому, является ре-зультатом внутриматочного повреждения плода на 8-й неделе бе-ременности.

Тяжелые комбинированные иммунодефицитные заболева-ния. Характеризуются комбинированным В- и Т-лимфоцитар-ным дефектом. Больные дети страдают от тяжелых рецидивиру­ющих инфекций, вызываемые Candida albicans, Pneumocystis carinii, Pseudomonas, а также цитомегаловирусом, вирусом ветря­ной оспы и многими бактериями. Без пересадки костного мозга смерть наступает в первые годы жизни.

В зависимости от локализации мутантного гена и природы ге­нетического дефекта различают два типа наследования: аутосом-но-рецессивный и рецессивный, связанный с Х-хромосомой.

Приблизительно у 40 % пациентов с аутосомно-рецессивными формами заболевания отсутствует фермент аденозиндеаминаза, дефицит которого ведет к накоплению деоксиаминазина и его

 производных которые особенно токсичны для незрелых лимфо­цитов, в первую очередь Т-лимфоцитов. Следовательно, количе­ство Т-лимфоцитов может быть заметно снижено в тяжелых слу­чаях. Реже при аутосомно-рецессивном типе этого заболевания встречается дефект активации Т-лимфоцитов. У этих больных содержание Т-клеток нормальное, однако существует дефицит одного из видов молекул, которые участвуют в активации Т-лим­фоцитов. Рецессивный тип наследования, связанный с Х-хромосомой, встречается приблизительно у 50 % больных. У них происходит мутация, которая воздействует на белок, являющийся рецептора­ми для ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7. Характер морфологических изменений зависит от вида гене­тического дефекта. При двух наиболее распространенных фор­мах иммунодефицита (отсутствие аденозиндеаминазы и мутация рецепторов) вилочковая железа маленькая, лишена лимфоидных клеток. В других случаях лимфоидная ткань гипопластична с за­метным уменьшением размеров зон Т-клеток, а в некоторых слу­чаях — как Т-, так и В-зон.

Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта — Олдрича). Это рецессивное, связанное с Х-хромосо мой заболевание, которое характеризуется тромбоцитопенией. экземой, уязвимостью к рецидивирующей инфекции и рано за канчивается смертью. Вилочковая железа морфологически нор­мальна, однако наблюдается прогрессирующее вторичное исто­щение Т-лимфоцитов в периферической крови и паракортикаль ных (тимусзависимых) зонах лимфатических узлов с вариабель­ным снижением клеточного иммунитета. Ответы на такие белко­вые антигены, как столбнячный и дифтерийный токсин, могут быть нормальными, однако классически они свидетельствуют о слабом антигенном ответе на полисахаридные антигены. Уро­вень IgM в сыворотке низкий, a IgG — обычно нормальный. Па­радоксально возрастает уровень IgA и IgE. У больных часто раз­виваются злокачественные лимфомы.

Генетический дефицит системы комплемента. Описан для всех компонентов данной системы и двух ее ингибиторов. Дефи­цит компонентов комплемента, особенно СЗ, который необходим как для классического, так и альтернативного пути, обусловлива­ет повышенную чувствительность к инфекции, вызываемой па­тогенными бактериями. Врожденный дефицит Clq, С2 и С4 по­вышает риск развития иммунокомплексных заболеваний, напри­мер системной красной волчанки. При отсутствии ингибитора С1-эстеразы возникает неконтролируемая активация С1-эстера-зы с образованием кинина С2. У этих больных развивается врож­денный ангионевротический отек, характеризующийся пораже­нием кожи и слизистых оболочек. Дефицит компонентов класси ческого пути (С5—8) способствует развитию рецидивирующих нейссеровских (гонококковые, менингококковые) инфекций.

ПРЕДМЕТЫ

О НАС

«Dendrit» - портал для студентов медицинских ВУЗов, включающий в себя собрание актуальных учебных материалов (учебники, лекции, методические пособия, фотографии анатомических и гистологических препаратов), которые постоянно обновляются по ходу учебного процесса в ЯГМУ.