Анемии, возникающие в результате нарушений эритропоэза

Нарушения эритропоэза, приводящие к формированию анемий, различны. Поэтому анемии этой группы, имея один общий признак (они гипорегенераторные или даже арегенераторные), значительно различаются по другим характеристикам.

Анемии в результате снижения пролиферации клеток красной крови.

Причины снижения пролиферации клеток красной крови разнообразны:

а) это могут быть генетические дефекты стволовых клеток или ранних предшественниц эритропоэза, дефекты системы Т-лимфоцитов или их регулирующих взаимоотношений со стволовой клеткой. Это приводит к возникновении, так называемых идиопатических апластических анемий. В результате аплазии костного мозга может иметь место снижение продукции всех клеток крови (панцитопения) или преимущественное уменьшение пролиферации элементов красного ростка;

б) эритропоэз может стать неэффективным в результате дизэритропоэза. Так называют случаи, когда патология касается механизмов деления ядра. Дизэритропоэтические анемии могут быть наследственными и приобретенными, например, при гемобластозах. Образующиеся многоядерные клетки гемоглобинизируются, но погибают, как правило, уже в костном мозгу Пролиферация красного ростка компенсаторно усиливается, но безуспешно. В результате неэффективности эритропоэза наступает анемия;

в) нарушение регуляции эритропоэза также может приводить к уменьшению образования эрироцитов. Это встречается при хронической почечной недостаточности, когда снижается продукция эритропоэтинов, но образуются и задерживаются в организме ингибиторы; в случаях гиперплазии селезенки, а также при гипофункции мужских половых желез, щитовидной и пара щитовидной желез, недостатке глюкокортикоидов. Регулярно снижается продукция эритропоэгинов, если уменьшается у человека потребность в кислороде, например, из-за резкого ограничения мышечной работы при строгом постельном режиме, у космонавтов в невесомости, в связи со снижением обмена веществ при белковом голодании. В случае патологии иммунной системы, например, при опухоли виолочковой железы в организме могут возникать антитела против эритропоэтинов, что нарушает регуляцию эритропоэза. Г-лимфоциты могут направить дифференцировку стволовых клеток на путь лейкопоэза, уменьшив эритропоэз. Это бывает при сепсисе, при тяжелых гнойных процессах, при некоторых инфекционных заболеваниях;

г) повреждение кроветворной ткани может быть вызвано лучевыми воздействиями, метастазами опухолей, туберкулезными бугорками, применением цитостатических препаратов, сульфаниламидов, салицилатов, барбитуратов и др., а также веществами производственного характера (бензол, бензин, четыреххлористый углерод и мн. др.) и применяемыми в сельском хозяйстве ядохимикатами, токсинами некоторых бактерий и плесеней.

Одни из названных факторов оказывают прямое повреждающее действие на костный мозг, другие выступают: гаптены. Адсорбция последних на ядерных предшественниках эритроцитов или стволовых клетках приводит к повреждению костного мозга в результате иммунологической реакции с образующимися в организме антителами. Встречается семейная предрасположенность к поражениям, связанным с применением фармакологических препаратов. Анемии в результате тяжелых повреждений костного мозга тоже часто называют апластическими. В этих случаях имеется в виду не недоразвитие ткани, а резкое снижение ее регенераторных возможностей из- за повреждений. Костный мозг подвергается злокачественному перерождению при гемобластозах.;

д) уменьшение образования клеток может быть также результатам истощения костного мозга из-за длительного перенапряжения его функции, например, при хроническом гемолизе.

Характеристики анемий, возникающих в результате уменьшения пролиферации клеток.

По типу эритропоэза анемия нормоиитарная (нормобластическая). В зависимости от степени снижения эритропоэза гипорегенераторная или даже арегенераторная (апластическая). По насыщенности эритроцитов гемоглобином, как правило, нормохромная. Апластическая анемия, как правило, гиперсидеремическая. т.к. железо остается в крови из-за снижения его использования. Поэтому' увеличивается количество сидероцитов и сидеробластов в крови и костном мозге. Пойкилоцитоз резко выражен, но он неспецифичен.

В случае повреждения костного мозга вместе с нарушением эритропоэза снижается количество гранулоцитов и тромбоцитов.

Принципы терапии

Необходимо прежде всего установить причину снижения эритропоэза у конкретного больного и лечение проводить, учитывая степень тяжести анемии. Например, анемия, возникающая на основе нарушения регуляции эритропоэза, как правило, бывает нерезко выраженной и констатируется лишь при лабораторном исследовании, в том числе в порядке диспансерного наблюдения. Анемия гипорегенераторная нормохромная часто возникает того, как появятся отчетливые клинические лризнаки заболевания, приводящего к нарушению регуляции гемопоэза (патология почек, печени, нервной и эндокринной системы).

Анемия может быть доклиническим проявлением также многих интоксикаций, хронических лучевых воздействий, гемобластозов и др. Поэтому эти лица нуждаются в углубленном обследовании и изучении их анамнеза, предшествовавшего лечения, условий труда и быта, т.е. в уточнении диагноза. В дальнейшем проводится лечение основного заболевания, устранение фактора, нарушившего эритропоэз в конкретном случае и стимуляция кроветворения посредством, например, введения глюкокортикоидов и андрогенов.

В случае тяжелых повреждений костного мозга может быть необходимо возмещение дефицита клеток, если он очень велик, путем переливания эритроцитарной массы. При этом необходимо назначение препаратов для усиления выведения создающеюся избытка железа из организма (например, десферала). В случаях крайне тяжелого повреждения кроветворной ткани неиммунологической природы делают пересадку костного мозга. В случае тяжелых иммунологических повреждений костного мозга применяют лечение иммунодепрессантами, глюкокортикоидами.

Анемии в результате уменьшения образования гемоглобина

Причины уменьшения синтеза гемоглобина

Это может быть нарушение синтеза гема или недостаток белка. Нарушение синтеза гема является следствием или неспособности использовать (ахрезня) железо или дефицита его в костном мозге.

Она является результатом уменьшения синтеза порфиринов или нарушения включения железа в порфириновое кольцо. Блокада на пути синтеза протопорфирина может быть результатом генетического дефекта обеспечивающих его ферментов. Встречается это чаще у мальчиков и молодых мужчин, т.к. дефект наследуется сцепленно с полом.

Такое нарушение может быть связано и с дефицитом витамина B12. К возникновению его существует генетическая предрасположенность, которая может выявиться при лечении препаратами-антагонистами витамина В12 (изониазид, циклосерин, левомицетин).

Блокада гемсинтетазы (фермента, включающего железо в пор-фириновое кольцо) также можег быть как наследственной, так и при обретенной, например, вызванной отравлением свинцом.

В случаях синтеза гема эритроциты не насыщаются гемоглобином, а железо неиспользованное остается в эритроцитах и в плазме, где его содержание возрастает в два-три раза. Избыток его откладывается в тканях и формируется гемохроматоз.

Дефицит железа в костном мозге

Дефицит железа в костном мозге уменьшает синтез гема наиболее часто. Причин возникновения дефицита железа в костном мозге много.

Понимание этого вопроса облегчается при рассмотрении основных звеньев обмена железа.

Железо всасывается, соединяясь в стенке кишечника с белком апоферритином, который передает железо в кровь на специальный белок трансферрии. Последний отдает его, в первую очередь, в костный мозг, во вторую - тканям на синтез железосодержащих ферментов (цитохромов, каталазы, пероксидазы). Остальная часть железа депонируется в печени и селезенке в связи со специальным белком. По мере надобности оно из депо мобилизуется в кровь. Мобилизация и отдача в костный мозг из крови может быть нарушена из-за генетических дефектов ферритина или трансферрина. Тогда костный мозг будет испытывать недостаток железа, хотя в организме его вполне достаточно.

Чаше железа костному мозгу не хватает из-за его дефицита в организме.

Во-первых, это может быть следствием усиленного расхода при беременности, в период быстрого роста организма (у детей первого- второго года жизни и у подростков), при инфекционных заболеваниях в результате повышенно!, расхода тканевых железосодержащих ферментов и в связи с усилением иммуногенеза и обмена веществ при лихорадке и др.

Во-вторых, дефицит может быть следствием повышенных потерь железа. Это имеет место при хронических даже мелких, но частых кровопотерях, на которые человек не обращает внимания или их не замечает (кровотечения менструальные, геморроидальные, из десен, гематурия и т.п.). Теряется железо также при лактации, В третьих, дефицит может создаваться из-за уменьшения всасывания железа в двенадцатиперстной кишке и тощей. Это может быть связано с патологией кишечника, в частности, например, при лучевых поражениях, т.к. кишечник очень чувствителен к ним. Кроме того, всасывание снижено при генетических дефектах транспортных белков (апоферритина и грансферрнна), при лихорадке, патологии желудка и нерациональном составе пищи.

Дело в гом, что в кишечнике всасывается, в основном, двухвалентное железо, а трехвалентное практически не всасывается. В слизистой тела желудка продуцируется специальный фактор, который препятствует превращению двухвалентного железа в трехвалентное. Продукция этого стабилизирующего фактора возрастает при повышении потребности организма в железе. Так организм регулирует всасывание железа. Атрофия слизистой желудка или резекция его лишают организм возможности усилить всасывание при повышении затрат. Соляная кислота на всасывание железа непосредственно не влияет. Но при ахилии всасывание железа может снизиться из-за недостатка стабилизирующего фактора и аминокислот, т.к. последние способствуют сохранению железа в двухвалентной форме. Поэтому из животных продуктов железо всасывается лучше, чем из растительных. При белковом голодании всасывание железа уменьшается. Мешает всасыванию образование оксалатов и фосфатов железа, а также ионы кальция и вещества, содержащиеся в чае, т.к. они образуют с железом нерастворимые комплексы. Способствуют всасыванию аскорбиновая кис пота и фруктоза.

При обычном рационе питания всасывается не более 10% содержащегося в пище железа. Поэтому дефицит из-за недостатка железа в пище у взрослых может быть лишь при голодании или исключительно молочном питании (диете). У новорожденных и грудных детей дефицит возникает в случае дефицита железа в организме матери.

Дефицит железа - ситуация опасная тем, что создает ряд порочных кругов, все более и более ухудшающих положение. Наиболее чувствительны к дефициту железа эпителиальные ткани. Возникающая атрофия слизистой кишечника влечет за собой клинически незаметные микрокровопотери через желудочно-кишечный тракт, что усугубляет дефицит. У женщин при дефиците железа усиливаются менструальные кровотечения, не поддающиеся гормональной терапии. Атрофия слизистой желудка снижает всасывание железа из-за недостатка стабилизирующего фактора. Это уже третий порочный круг. Кроме того, атрофия слизистой желудка приводит к уменьшению продукции эритропоэтина и в результате снижается эритропоэз.

Поскольку костный мозг захватывает железо из крови в первую очередь, дефицит его проявляется, прежде всего, нарушением тканевых дыхательных ферментов, а не снижением синтеза гема. Исследуя кровь, врач может долго не заметить неблагополучия. Такое положение называют “скрытым дефицитом железа”. Однако, нарушение окислительных процессов клинически проявляется эмоциональной депрессией, слабостью, болями в мышцах как после большой физической нагрузки. Появляется раздражительность, снижается работоспособность, а у учащихся - успеваемость. Могут возникать дистрофические изменения в сердечной мышце. Из-за слабости мышц сфинктеров может быть затруднено удержание мочи при кашле. У детей нередко ночное недержание мочи. Кожа становится сухой. Появляются трещины, особенно в углах рта и вокруг анального отверстия. Волосы секутся, но IT и становятся исчерченными, ломкими. В результате атрофических изменений слизистой языка он становится красным, блестящим. Возникает ощущение боли и жжения в языке. Затрудняется глотание из-за спазма верхней части пищевода. Из-за атрофии слизистой желудочно-кишечного тракта нарушается пищеварение. В результате изменения эпителия кожи, дыхательных путей, кишечника снижается устойчивость к инфекциям, тем более, что дефицит железа снижает фагоцитоз и антителообразование. В связи с атрофическими изменениями эпителиальных тканей снижается функция печени и эндокринных желез, в частности, коры надпочечников, что снижает резистентность организма.

О дефиците железа могут сигнализировав., извращения вкуса и отношения к запахам: появляется склонность есть мел, сырое мясо, невареную крупу; становится приятен запах бензина, керосина, выхлопных газов, ацетона. Перечисленные симптомы, появление которых возможно уже в период скрытого дефицита железа, прогрессируют и проявляются во всей полноте по мере его нарастания. На каком-то этапе развития патологии клиническая картина дополняется анемией. Это так называемая железодефицитная анемия.

Скрытый дефицит железа имеет место у многих клинически здоровых людей (от 10 до 30% в разных регионах). Особенно неблагополучны дети первого-второго года жизни, подростки и женщины детородного возраста. У молодых женщин скрытый дефицит железа  имеется приблизительно в 30% случаев. Беременность, роды, лактация в гак их случаях приведут1 анемии, т.к. скрытый дефицит превратится в явный. Даже скрытый дефицит железа у беременной женщины опасен, т.к. может приводить к асфиксии плода, возрастает частота недоношенности и мертворождений, а также частота гнойно-септических осложнений после родов, т.к. снижена устойчивость к инфекциям. Ребенок достаточного количества железа не получит.

В настоящее время приблизительно 30% детей, родившихся в срок, имеют дефицит железа. Особенно же высок он у недоношенных, т.к. накопление железа у плода идет в основном в последние три месяца и недоношенность ка 1-2 месяца снижает количество железа у новорожденного вдвое и более.

Содержание железа в сыворотке крови у клинически здоровых людей колеблется широко: у мужчин от 800 до 1800 мкг/л, у женщин

- от 600 до 1400 мкг/л . Но цифра ниже 1200 уже не гарантирует бла-гополучия. а цифру ниже 1000 рекомендуется считать показателем скрытого дефицита железа. Появление анемии - это признак дефицита. зашедшего уже очень далеко.

Дефицит белка в организме может привести к снижению обра-зования белковой части гемоглобина. Причиной недостатка белка может быть белковое голодание или потеря белка (обширные ожоги, очаги гной, эго воспаления, патология почек и т.п.).

Нарушение эритропоэза при уменьшении синтеза гемоглобина прежде всего проявляется уменьшением насыщенности эритроцитов гемоглобином. Среднее содержание гемоглобина становится менее 27 пг. Цветовой показатель снижается до 0,7-0,4. Ги- похромные эритроциты живут меньше, чем нормохромные. При их гибели выделяются эритропоэтины. В результате усиления регенерации количество эритроцитов может довольно долго удерживаться в пределах нормы за счет поступления ретикулоцитов, однако со временем возникает дизэритропоэз. Клетки, не созревая, разрушаются, т.е. эритропоэз становится неэффективным. Кроме того, в желудке уменьшается продукция эритропоэтинов, т.к. идет атрофия слизистой. В результате анемия приобретает гипорегенераторный характер. Ретикулоцитов в крови становится все меньше, количество эритроцитов начинает быстро убывать. Появляется микроцитоз и неспецифический иойкилоцитоз.

Характеристика анемий, связанных с уменьшением образования гемоглобина

Эти анемии всегда нормоцитарные (нормобластические). Как правило, гипорегенераторные (за исключением железодефицитной в самом ее начале). Всегда гипохромные, часто гипохромия выражена очень резко. Содержание железа к плазме снижается (анемия гипосидеремическая). за исключением сидероахрестических анемий. В последнем случае оно резко возрастает - анемия гиперсидеремическая. Часто имеет место микроцитоз - анемия микроцитарная. В случаях дефицита железа и белка очень часто возникает лейкопения.

Принципы терапии

Тактика врача зависит от причины снижения продукции гемоглобина. В случае дефицита железа вводят его препараты энтеральным путем или, если нарушено всасывание, парэнтеральным. Для улучшения вса. звания железа назначают аскорбиновую кислоту и богатое белками питание. Поскольку при дефиците железа возникает атрофия слизистой желудочно-кишечного тракта, то может быть нарушено всасывание витаминов, в частности витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты, необходимых для гемопоэза. Поэтому рационально назначать и их.

Если имеется ахрезия железа, то препараты железа противопоказаны, а назначаются препараты для усиления выведения железа из организма, например, десферал. Витамин В6 назначаегся только в случаях блокады синтеза протопорфирина, т.к. входит в состав участвующего здесь фермента. Однако назначение его неуместно в случае блокады гемсинтетазы, когда порфирин остается в избытке, вызывая повышение чувствительности кожи к солнечным лучам, в результате чего могут возникать ожоги. Активация ферментов, участвующих в синтезе гема, возможна путем применения ряда фармакологических препаратов.

Анемия в результате расстройства дифференцировки клеток красной крови

Причины переключения дифференцировки клеток красной крови на мегал области чески й путь

а) генетические дефекты ферментов, переводящих витамин В]2 и фолиевую кислоту в активную форму, а также ферментов, обеспечивающих синтез пуриновых и пиримидиновых оснований и другие звенья синтеза ДНК (ахрезия витамина Вр и фолиевой кислоты);

б) применение цитостатических препаратов, являющихся ан-тагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексата и др.);

в) гемобластозы;

г) дефицит витамина Вп или фолиевой кислоты. Это является наиболее частой причиной анемии в результате нарушения диффе-ренцировки клеток.

Витамин Вр и фолиевая кислота (их активные формы) принимают участие как кофакторы в разнообразных биохимических реакциях. Они играют большую роль в синтезе пуринов, пиримидинов, их метилировании, в образовании тимидина и уридина, в синтезе метионина и других реакциях. Существенное влияние этих факторов на синтез ДНК и РНК огч. еделяет их значение для пролиферации и созревания клеток.

В норме витамин В,2 превращается в организме в две кофакторные формы. Одна из них участвует в образовании активной формы фолиевой кислоты, необходимой для синтеза тимидинфосфата, включаемого в ДНК. Поэтому дефицит и витамина В,2и фолиевой кислоты проявляется идентичными нарушениями гемопоэза.

Вторая кофакторная форма витамина Вр необходима для нормального обмена жирных кислот. При недостатке витамина снижается их синтез и накапливается токсичная малоновая кислота в результате чего нарушается образование миелина. Поэтому при дефиците витамина Вр не только нарушается пролиферация и созревание клеток, но возникают также серьезные неврологические нарушения, связанные с демиелинизацией задних и боковых столбов спинного мозга и периферических нервов. Это проявляется шаткой походкой, нарушением периферических рефлексов, гиперестезией. При дефиците только фолиевой кислоты неврологических нарушений нет.

Витамин В6 депонируется в печени и резерва этого достаточно на несколько лет. В нормальном пищевом рационе его имеется больше, чем необходимо человеку. Поэтому недостаточное поступление с пищей является исключительно редкой причиной дефицита витамина В12. Только при полном отсутствии в пище продуктов животного происхождения признаки дефицита обнаруживаются не ранее, как через 3-10 лет.

Дефицит витамина В12 может возникать в результате конкурентных отношений с организмом хозяина при паразитировании широкого лентеца или массивном размножении флоры в кишечнике при дивертикулах и других его аномалиях.

Чаще же всего дефицит связан с нарушением всасывания. Чтобы витамин Вр мог всосаться в кишечнике, он должен быть в желудке связан с гастромукопрогеином. продуцируемым париетальными клетками слизистой дна желудка. В случаях резекции более двух третей желудка, при раке, распространенной атрофии его слизистой в результате гастрита или выраженного дефицита железа, аутоиммунных или других повреждающих воздействий гастромукопротеин не образуется. Тогда витамин В,, не всасывается. У таких больных констатируется ахилия. Однако антитела могут вырабатываться непосредственно к гастромукоротеину или синтез его может быть недостаточен в результате генетических д„ Центов. У таких больных ахилии нет.

Всасывание витамина Вр может быть нарушено также в результате патологии кишечника, например, удаления терминального отдела подвздошной кишки, где идет основное всасывание; или генетических дефектов Оелков, обеспечивающих транспорт витамина через кишечную стенку.

В крови витамин В12 связывается с белками транскобаламинами. Транскобаламин I продуцируется, видимо, гранулоцитами, т.к. при резко выраженной гранулоцитопении количество витамина Вр в крови снижается. Транскобаламин II является основным транспортером витамина Вр в костный мозг. Этот белок вырабатывается в печени. Поэтому при ее хронической патологии может возникнуть дефицит витамина Вр в костном мозге.

Резерв фолиевой кислоты в организме значительно меньше, чем витамина Вр. При полном отсутствии ее в пище клинические проявления дефицита обнаруживаются уже через 4-5 месяцев. Дефицит фолиевой кислоты имеется у недоношенных новорожденных детей, может создаваться из-за повышения затрат, например, при беременности, а также при очень резком увеличении эритропоэза, например, в результате массивного и продолжительного гемолиза. Дефицит фолиевой кислоты возникает у алкоголиков в результате того, что этанол препятствует ее всасыванию и метаболизму, а также при различных хронических нарушениях всасывательной функции кишечника.

Дефицит витамина Вр и фолиевой кислоты влияет на все делящиеся клетки, но нарушения наиболее отчетливы в тех клеточных системах, где наиболее интенсивны процессы пролиферации. Поэтому в клинической картине превалируют гематологические нарушения, захватывающие все клетки, происходящие из стволовых клеток костного мозга. Возникает тромбоцитопения и лейкопения, при этом нейтрофилы образуются необычно крупные, с увеличенным числом сегментов в ядре (до 5-6 вместо 2-3 в норме).

Особенно резко нарушается эритропоэз. Снижается митотическая активность эритроидных клеток. В результате недостатка ДНК для вступления в стадию митоза, костный мозг переполняется клетками, “ожидающими своей очереди'’. Создается ложное впечатление

о гиперплазии красного ростка. В самом же деле образование эрит-роцитов резко снижается. Усиливается неэффективней эритропоэз - уже гемоглобинизировавшиеся ящерные клетки не дозревают, а разрушаются. В результате в крови возрастает количество непрямого билирубина. Наряду с этим появляются очень крупные клетки, похожие на клетки эмбрионального эритропоэза - мегалобласты. Они проделывают только один-два митоза, тогда как нормальные клетки

- три. Образующиеся из них зрелые безъядерные клетки - мегалоциты живут меньше, чем эритроциты (около 40 дней вместо 120 дней). Это гоже ведет к снижению числа клеток красной крови. В мегалоцитах нередко обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли и кольца Кэбота). Мегалоциты и мегалобласты появляются сначала в костном мозге, а затем и в крови. Их появлению предшествует макроцитоз. Увеличение размера клеток приводит к повышению ССГЭ и цветового показателя (до 1,2-1,4 и выше). Количество эритроцитов и ретикулоцитов снижается очень резко.

 Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, как уже отмечалось, отражается на пролиферации и других клеток. В частности на интенсивно регенерирующем эпителии желудочно-кишечного тракта. Клинически это проявляется глосситом (язык болезненный, ярко-красный, с атрофированными сосочками), снижением секреторной функции желудка вплоть до ахилии, диспепсическими нарушениями.

Характеристика анемий, возникающих в результате нарушения дифференцировки клеток

По типу эритропоэза анемия - мегалобпастическая. По интенсивности эритропоэза - гипорегенераторная. Как правило, гиперхромная (за исключением случаев, когда дефицит витамина В(, и (или) фолиевой кислоты имеет место одновременно с дефицитом железа. Тогда анемия может быть нормохромной). Анемия в этих случаях всегда макроцитарная. Поскольку образуется мало эритроцитов и железо не используется, то увеличивается его содержание в плазме - анемия гиперсидеремическая.

Прежде всего, если возможно, необходимо устранить причину нарушения, например, провести дегельминтизацию при наличии широкого лентеца. Для лечения мегалобластических анемий, связанных с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, ни начают эти препараты (в случаях нарушения их всасывания - парэнтерально).

Если нарушение эритропоэза было связано с дефицитом этих факторов, то кроветворение быстро нормализуется. Благоприятным является поступление в кровь на четвертый-пятый день огромного числа ретикулоцитов (до 250-500 %о). Этот симптом называют “ретикулоцитарный криз”: максимально он выражен на 7-10 день. Отсутствие его свидетельствует об ахрезии витамина В12 или фолиевой кислоты. В таких случаях прогноз неблагоприятен. Если появление мегалобластического кроветворения связано с гемобластозом - назначение витамина В12 или фолиевой кислоты противопоказано, как при всех опухолевых заболеваниях.

ОБНОВЛЕНИЯ

ПРЕДМЕТЫ

О НАС

«Dendrit» - портал для студентов медицинских ВУЗов, включающий в себя собрание актуальных учебных материалов (учебники, лекции, методические пособия, фотографии анатомических и гистологических препаратов), которые постоянно обновляются.