Ювенильный ревматоидный артрит: клиника и варианты течения. Биологическая терапия

Ювенильный ревматоидный артрит - артрит не установленной причины, продолжительностью более 6 недель, развивающийся у детей в возрасте не старше 16 лет при исключении другой патологии суставов.

Наиболее часто ЮРА возникает у детей до 7-летнего возраста (у 50% детей болезнь начинается до 5-лет).  Девочки болеют ЮРА в 1,5—2 раза чаще, чем мальчики.

Заболевание имеет большое социальное значение ввиду частой потери трудоспособности в раннем возрасте. Примерно 50% больных теряют трудоспособность после 3 лет болезни.

Эпидемиология

Распространённость ЮРА у детей до 18 лет на территории Российской Федерации - 62,3 на 100 000, первичная заболеваемость - 16,2 на 100 000. У подростков распространённость ЮРА составляет 116,4 на 100 000 (у детей до 14 лет - 45,8 на 100 000), первичная заболеваемость - 28,3 на 100 000 (у детей до 14 лет - 12,6 на 100.000). Летальность составляет 0,5-1%.

Терминология

В зависимости от вида классификации, заболевание имеет следующие названия: ювенильный ревматоидный артрит (ACR), ювенильный хронический артрит (EULAR), ювенильный идиопатический артрит (ILAR), юношеский артрит (МКБ-10).

В 1994 году постоянным комитетом по педиатрической ревматологии под эгидой ВОЗ и Интернациональной ассоциации ревматологов (ILAR) были предложены новые терминологические и классификационные критерии хронических воспалительных заболеваний суставов у детей. Согласно этой классификации термины ЮРА и ЮХА исключались, а все хронические воспалительные заболевания суставов объединялись под названием «ювенильный идиопатический артрит». 

В 1994 году постоянным комитетом по педиатрической ревматологии под эгидой ВОЗ и Интернациональной ассоциации ревматологов (ILAR) были предложены новые терминологические и классификационные критерии хронических воспалительных заболеваний суставов у детей. Согласно этой классификации термины ЮРА и ЮХА исключались, а все хронические воспалительные заболевания суставов объединялись под названием «ювенильный идиопатический артрит». 

 Классификация ювенильных артритов
Международной лиги ревматологических ассоциаций (
ILAR).

  • Ювенильный идиопатический артрит
  • системный
  • полиартикулярный РФ-
  • полиартикулярный РФ+
  • олигоартикулярный

 - персистирующий

 - распространившийся

  • Артрит, сочетающийся с энтезитом
  • Неклассифицированные артриты

Однако ведущие Российские ревматологи (Н.Н. Кузьмина, С.О. Салугина, И.П. Никишина) считают, что, принимая во внимание отсутствие в МКБ-X термина «ювенильный идиопатический артрит», от широкого его использования следует воздержаться. Термин ЮИА может употребляться в научных исследованиях и зарубежных публикациях.

Международная классификация болезней X пересмотра (МКБ10, 1990)

Класс XІІІ.  Болезни костно-мышечной систем ы и соединительной ткани (М00-М99)

М08 – Юношеский (ювенильный) артрит

                                  Нозологические формы:

М08.0 – Юношеский ревматоидный артрит

М08.1 – Юношеский анкилозирующий спондилит

М08.2 – Юношеский артрит с системным началом

М 08.3 – Юношеский полиартрит серонегативный

М08.4 – Пауциартикулярный юношеский артрит

М08.8 – Другие ювенильные артриты

М08.9 – Юношеский артрит неуточненный

Примечания: - Юношеский полигоартрит серонегативный (РФ-)

                          - Пауциартикулярный юношеский артрит (олигоартрит)

                          - Другие ювенильные артриты (псориатический артрит (ЮПА) и артрит при воспалительных заболеваниях кишечника (болезни Крона, Уиппла, неспецифическом энтероколите).

Патогенез

ЮРА – это хроническое  системное заболевание соединительной ткани, клинически проявляющееся прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита.

1. Процесс начинается в синовиальной оболочке сустава с нарушения микроциркуляции и поражения клеток, выстилающих синовиальную мембрану.

2. В организме больного образуются изменённые IgG, которые воспринимаются собственной иммунной системой как аутоантигены.

3. Иммунокомпетентные клетки, в том числе плазматические клетки синовиальной оболочки сустава, в ответ вырабатывают антитела - анти-IgG (ревматоидный фактор).

4.  Ревматоидный фактор в присутствии  комплемента взаимодействует с аутоантигеном, в результате происходит формирование иммунных комплексов.

5. ЦИК оказывают повреждающее воздействие, как на эндотелий сосудов, так и на окружающие ткани. В первую очередь страдает синовиальная оболочка сустава, в результате чего развивается артрит.

 6. Активированные Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты и синовиоциты вырабатывают провоспалительные цитокины - интерлейкин-1 (ИЛ-1) альфа и бета, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкин-6 (ИЛ-б), повышенный синтез и активность которых играют ведущую роль в развитии системных проявлений и поддержании хронического воспаления в суставах.

7. Интерлейкин-1  и ФНО-α индуцируют воспаление и разрушают хрящ.  Интерлейкин-6 способствует гиперпродукции белков острой фазы воспаления - С-реактивного белка и фибриногена,  активации Т- и В-клеток, фибробластов, клеток синовиальной оболочки.

8. Цитокины обеспечивают активность ревматоидного синовита и костную резорбцию, а так же  экстраартикулярные проявления системного ювенильного ревматоидного артрита: лихорадку, сыпь,  лимфаденопатию, атрофию мышц, похудание, анемию.

9. В процессе воспаления в тканях сустава формируется большое число клеток, образующих так называемый паннус, или «плащ», закрывающий поверхность суставного хряща, тем самым препятствуя нормальным процессам обмена и усиливая деструкцию костно-хрящевых образований.

Диагностика

Восточно-европейские диагностические критерии, разработанные ревматологами стран Восточной Европы и России (Долгополова А.В. и др., 1981).

Клинические признаки:

1. Артрит продолжительностью 3 месяца и более.

2. Артрит второго сустава, возникающий через 3 месяца и 

    позже.

3. Симметричное поражение мелких суставов.

4. Контрактуры.

5. Теносиновит или бурсит.

6. Мышечная атрофия.

7. Утренняя скованность.

8. Ревматоидное поражение глаз (увеит).

9. Ревматоидные узелки.

Рентгенологические признаки:

10. Остеопороз, мелкокистозная перестройка костной структуры эпифиза.

11. Сужение суставных щелей, костные эрозии, анкилоз суставов.

12. Нарушение роста костей.

13. Поражение шейного отдела позвоночника.

Лабораторные признаки:

14. Положительный ревматоидный фактор.

15. Положительные данные биопсии синовиальной оболочки.

Общее количество положительных признаков:

- ЮРА вероятный (3 признака),

- ЮРА определенный (4 признака),

- ЮРА классический (8 признаков).

Лабораторная диагностика ЮРА

С-реактивный белок

Это белок, который относится к категории острофазных и появляется при различных воспалительных процессах в организме.

Норма – менее 6 МЕ/мл.

Любое появление С-реактивного белка (СРБ) в крови является неспецифическим маркером воспаления. При этом концентрация СРБ пропорциональна тяжести процесса, то есть чем больше его содержится в крови, тем более выражен воспалительный процесс.

Ревматоидный фактор

Ревматоидный фактор – это особый белок, который появляется в крови при наличии воспалительных заболеваний суставов в остром периоде или обострении хронической патологии.

Норма – менее 14 МЕ/мл.

Появление ревматоидного фактора свидетельствует об активном воспалении в суставах. Чем выше концентрация ревматоидного фактора, тем тяжелее протекает воспаление и тем выше риск осложнений и инвалидизации.

Антитела к циклическому цитруллиннированному пептиду (АЦЦП) – cyclic citrullinated peptide – CCP или anti-citrullinated peptide antibody (ACPA), англ., направлены против измененных белков воспаленной синовиальной оболочки.  АЦЦП входят в семейство "антицитруллиновых антител» наряду с антикератиновыми антителами и антителами к модифицированному виментину (MCV). Причиной появления всех антицитруллиновых антител является воспалительная модификация ряда белков (фибрина, виментина, альфаенолазы и т.д.) в синовиальной оболочке суставов, с образованием в структуре белков остатков аминокислоты цитруллина.

Цель исследования АЦЦП:

-                     Для диагностики ревматоидного артрита на очень ранней стадии (длительность болезни < 6 мес.) и на ранней стадии (длительность болезни 6 мес. – 1 год).

-                     Для диагностики серонегативных форм ревматоидного артрита (когда тест на ревматоидный фактор отрицательный).

-                     Для дифференциальной диагностики ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний с суставным синдромом.

-                     Чтобы оценить риск развития деструкции суставов у пациентов с ранним ревматоидным артритом.

Референсные значения: N - 0 - 5 ед/мл.

   <30 RU/ml - антител не обнаружено; 30-90 RU/ml  - низкие концентрации антител; >90 RU/ml - высокая концентрация антител

Системная форма ювенильного ревматоидного артрита

  • Определение. Артрит, сопровождающийся лихорадкой (или с предшествующей документированной лихорадкой в течение минимум 2-х недель), сочетающийся с  2-мя или более нижеперечисленными признаками: перемежающаяся летучая эритематозная сыпь,  серозит,  генерализованная лимфаденопатия,  гепатомегалия и/или спленомегалия.
  •  Среди всех ЮА на долю системного артрита приходится от 4 до 17% (по некоторым данным 10-20%).

Классификация:

  •  Системный артрит (ACR, EULAR, ILAR)
  •  Юношеский артрит с системным началом (МКБ10 – код М08.2)

    Возраст начала заболевания от 1 до 5 лет. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Прогноз сложный, часто неблагоприятный.

Постановлением Правительства РФ от 26 апреля 2012 г.
№ 403 системный вариант ЮА включен в Федеральный Перечень орфанных заболеваний.

                     Клиника системных проявлений:

  • Длительная фебрильная или гектическая лихорадка. Характерно повышение температуры в утренние часы. Может быть 2-4 подъема температуры за сутки. Сопровождается ознобом, миалгиями, артралгиями. При резком снижении температуры – проливной пот.
  • Транзиторная полиморфная сыпь (пятнистая, пятнисто-папулезная, линейная), усиливается на высоте лихорадки, локализуется в области суставов, на лице, груди, спине, конечностях, на ладонях и подошвах. Нестойкая. Мигрирующая. Часто предшествует развитию артрита. Иногда уртикарная. Редко сопровождается зудом.
  • Поражение внутренних органов (серозиты/висцериты): перикардит, миокардит, реже эндокардит и коронарит, пневмонит, плевропневмонит, фиброзирующий альвеолит, полисерозиты,  периспленит, серозный перитонит.
  • Генерализованная лимфаденопатия. Лимфоузлы безболезненные при пальпации, подвижные, чаще увеличены шейные, подмышечные и паховые. Увеличение мезентериальных лимфоузлов может быть причиной болей в животе. Требует дифференциальной диагностики с лимфопролиферативными заболеваниями.
  • Гепатоспленомегалия.
  •  Васкулит: ладонный и подошвенный капиллярит,  локальные ангионевротические отёки, чаще области кисти, цианотическая окраска дистальных  отделов верхних и нижних конечностей (ладоней и стоп), мраморность кожных покровов, ливедоподобные изменения.

Поражение сердца - чаще в виде мио- перикардита. Перикардит обычно экссудативный. Эндокард поражается редко.

Поражение лёгких

  • Характерно развитие пневмонита.
  • Может проявляться плевритом, плевропневмонитом.
  • Плеврит может встречаться у детей с кардитом или протекать бессимптомно и быть рентгенологической находкой.
  • Редко развивается интерстициальный фиброз или фиброзирующий альеволит.
  • Легочные ревматические узелки у детей практически не встречаются.

Варианты поражения суставов в дебюте системного ЮРА (в первые 6 месяцев):

1. Симметричный олиго-, полиартрит с поражением преимущественно крупных суставов.

2. Генерализованный полиартрит с вовлечением в процесс мелких суставов и шейного отдела позвоночника.

3. В дебюте  заболевания поражения суставов нет.  Артрит развивается через несколько месяцев или лет после дебюта системных  проявлений.

Суставной синдром

  • Олигоартрит
  • Полиартрит
  • Артралгии, миалгии
  • Коксит, асептический некроз тазобедренных суставов
  • Амиотрофия
  • Стойкие деформации и контрактуры

Лабораторные показатели активности при системной форме ЮРА

  • Тяжелая гипохромная анемия
  • Гиперлейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом до 30-50 х 109
  • Ускорение СОЭ до 90-120 мм/час
  • Тромбоцитоз
  • Высокая сывороточная концентрация СРБ и IgG.
  • Абсолютно специфических иммуногенетических маркёров  для системного варианта ЮРА не выявлено.

Осложнения системного варианта ЮРА

  • Сердечно-лёгочная недостаточность
  • Синдром активации макрофагов
  • Амилоидоз
  • Задержка роста
  • Инфекционные осложнения

MAS - Синдром активации макрофагов (гемофагоцитарный синдром): клиническая картина:

Триггерные факторы: бактериальная, вирусная (ВЭБ, ЦМВ, герпетическая и др.) инфекция;  лекарственные препараты (НПВП, препараты золота, сульфасалазин и др.).

Развивается при высокой персистирующей активности    болезни:

  • Резкое ухудшение состояния
  • Гектическая лихорадка
  • Геморрагическая сыпь
  • Кровотечение из слизистых оболочек
  • Неврологические нарушения, нарушение сознания, кома
  • Лимфаденопатия, гепатоспленомегалия
  • Полиорагнная недостаточность
  • Панцитопения (тромбоцитопения, лейкопения), резкое снижение СОЭ.
  • В исходе истощение и аплазия костного мозга и лимфоидных органов.

Синдром активации макрофагов:  лабораторные показатели

  • Повышение уровня триглицеридов
  • Повышение уровня трансаминаз
  • Снижение уровня фибриногена
  • Высокий сывороточный уровень ферритина
  • Коагулопатия потребления
  • Повышение содержания продуктов деградации фибрина (ранний доклинический признак MAS)
  • Снижение уровня факторов свертывания крови II, VII, X
  • В пунктате костного мозга большое количество макрофагов, фагоцитирующих гемопоэтические клетки.
  • Возможен летальный исход.

Амилоидоз

Частота амилоидоза от 0,145 (в США) до 20% (в Европе и России). Амилоид откладывается в  стенках сосудов, в почках (чаще), в печени, миокарде, кишечнике. Диагностика основывается на исследовании биоптата почек.

Задержка роста

- Отставание физического и полового развития

- Резкое отличие по внешнему виду от сверстник ов

- Особенно выражена при начале заболевания в раннем детском возрасте и полиартикулярном  суставном синдроме

- Высокая частота психо-эмоциональных травм.


Исход системной формы ЮРА

Олиго (пауци)артикулярный  вариант  (50% случаев) .
Поражение ≤ 4 суставов в течение первых 6 месяцев болезни.

1.1. 1.Субтип с ранним началом

  • У 30- 40% больных развивается ревматоидное поражение глаз (увеит)
  • Средний возраст дебюта 2 года
  • Чаще болеют девочки

Течение и исход олигоартрита

- Лучший исход чем при других вариантах. Частота ремиссий после 6-10 лет -  23-47%

- Развитие эрозий суставов чаще  у пациентов с полиартикулярным типом течения

- Риск развития тяжелых осложнений увеита

Полиартикулярный вариант ЮРА
(30-40% случаев). Поражены более 4-х суставов в первые 6 месяцев болезни.

  1. Серопозитивный по ревматоидному фактору субтип (РФ+), около 10% случаев:
  • Развивается в возрасте от 8 до 15 лет.
  • Чаще болеют девочки (ревматоидный артрит взрослых с ранним началом).
  • Начало подострое.
  •  Особенности суставного синдрома:
  • симметричный полиартрит с поражением коленных,  голеностопных и лучезапястных суставов;
  • возможно поражение мелких суставов кистей и стоп;
  • амиотрофия, дистрофия
  • быстрая инвалидизация, т.к. структурные изменения в суставах развиваются в течение первых 6 месяцев болезни с возможным формированием анкилозов в костях запястья уже к  концу первого года болезни при неадекватной терапии;
  • у 50% больных развивается деструктивный артрит,
  • деформация суставов.

Полиартрит.

2. Серонегативный (РФ-) по ревматоидному фактору субтип (менее 20-30% случаев).
Развивается у детей  в возрасте от 1 до 15 лет.
Чаще болеют девочки (90%).
Начало подострое или хроническое.

  • Особенности суставного синдрома при РФ- субтипе ЮРА:
  • симметричное поражение крупных и мелких суставов, включая височно-челюстные сочленения и шейный отдел позвоночника;
  • течение относительно доброкачественное;
  • Но у 10% больных развиваются тяжелые деструктивные изменения в суставах (тазобедренных и челюстно-височных).
  • Имеется риск развития увеита.
  • Может быть субфебрильная лихорадка и лимфаденопатия.
  • Осложнения:
  • сгибательные контрактуры в суставах;
  • тяжелая инвалидизация, особенно при раннем начале;
  • задержка роста (при раннем начале заболевания и высокой активности ЮРА)

 

Рентгенологические критерии

изменений в суставах по классификации американского рентгенолога  Штейнброккера (1988):

I степень - остеопороз без деструктивных изменений.

II степень - незначительные разрушения хряща и кости, небольшое сужение суставной щели, единичные узуры костей.

III степень - значительные разрушения хряща и кости, выраженное сужение суставной щели, множественные узуры, подвывихи, локтевая девиация.

IV степень - симптомы степени III в сочетании с анкилозом.

Рентгенологические (анатомические ) стадии ЮРА:

I стадия -  эпифизарный остеопороз.

II стадия- эпифизарный остеопороз, разволокнение хряща, сужение суставной щели, единичные эрозии.

III  стадия – деструкция хряща и кости, формирование костно-хрящевых эрозий, подвывихи в суставах.

IV стадия -  критерии степени III в сочетании с фиброзным или костным анкилозом.

Течение и исход полиартрита

  • Серопозитивный полиартрит

–      прогрессирующее тотальное поражение суставов

–      ранние рентгенологические изменения

–      развитие тяжелого деформирующего артрита в течение 5 лет болезни

  • Серонегативный полиартрит

–      исходы различные

Проявления переднего увеита

  • Образование роговичных преципитатов
  • Лентовидная дистрофия роговицы
  • Изменение состава и содержимого передней камеры глаза
  • Воспаление радужной оболочки, образование перихрусталиковых пленок в области зрачка, задних синехий, связывающих край радужки с передней поверхностью хрусталика
  • Помутнение хрусталика с образованием осложненной катаракты

Особенности течения ревматоидного увеита

  • Развивается преимущественно у маленьких девочек с олигоартритом
  • Может дебютировать за несколько лет до развития суставного синдрома
  • Чаще протекает по типу подострого или хронического иридоциклита, реже периферического или панувеита
  • Чаще бывает двусторонним
  • Нередко диагностируется на стадии образования катаракты при снижении остроты зрения

Ювенильный анкилозирующий спондилит

  • хроническое  воспалительное заболевание периферических суставов, сухожильно-связочного аппарата и позвоночника, начинающееся у детей в возрасте до 16 лет, преимущественно у лиц мужского пола, характеризующееся тенденцией к семейной агрегации и ассоциацией с HLA-B27

Юношеский анкилозирующий спондилоартрит

  • Асимметричный артрит в поражением суставов нижних конечностей
  • Энтезопатии
  • Ригидность позвоночника
  • Сакроилеит
  • Носительство HLA-B27

Клиническая картина ювенильного анкилозирующего спондилита
Поражение сухожильно-связочного аппарата

  • Энтезиты и энтезопатии

–      раннее проявление болезни

–      выявляются чаще чем у взрослых (30-90%)

–      чаще наблюдаются у пациентов старше 10 лет

–      преимущественно локализуются в области пяточных костей

Клиническая картина ювенильного анкилозирующего спондилита. Поражение периферических суставов:

  • Асимметричное поражение суставов конечностей

–      развитие моно-, олигоартрита

–      ограниченного полиартрита

–      первого плюсне-фалангового сустава

Клиническая картина анкилозирующего спондилита

  • Поражение суставов осевого скелета

–      суставов грудины

–      грудинно-реберных

–      грудинно-ключичных

–      реберно-позвоночных

Клиническая картина ювенильного анкилозирующего спондилита
Поражение периферических суставов

  • Поражение суставов конечностей

–      преимущественное вовлечение крупных и средних суставов нижних конечностей

  • тазобедренных
  • коленных
  • голеностопных

Диагностика анкилозирующего спондилита

  • Рентгеновские стадии сакроилиита

I – подозрение на наличие изменений

II – наличие эрозий и  субхондрального склероза

III – наличие эрозий, субхондрального склероза и частичного анкилоза

IY – полный анкилоз

Прогноз анкилозирующего спондилита

  • АС – хроническое заболевание с плохим прогнозом
    • деструкция тазобедренных суставов
    • анкилоз крестцово-подвздошных суставов
    • формирование позвоночника по типу бамбуковой палки

Лечение ревматоидного артрита

Цели терапии ЮРА:
- подавление воспалительной активности процесса,
- исчезновение системных проявлений и суставного    

  синдрома,
- сохранение функциональной способности суставов,
- предотвращение или замедление разрушения   

  суставов,  инвалидизации пациентов,
- достижение ремиссии,
- повышение качества жизни больных,
- минимизация побочных эффектов терапии.

Классификация антиревматических препаратов

1. Модифицирующие симптомы антиревматические препараты:

        - нестероидные противовоспалительные  препараты (НПВП);

         - кортикостероиды

2. Модифицирующие болезнь антиревматические препараты:

           - нецитотоксические (антималярийные препараты, соли          золота, сульфасалазин, Д-пеницилламин);

           - цитотоксические (метотрексат, циклофосфамид,  хлорамбуцил).

         Биологические агенты:

            - ингибиторы ФНО (этанерцепт)

            - ингибитор интерлейкина -1 (анакинра, канакинумаб).

             - ингибитор интерлейкина – 6 (актемра)

3. Контролирующие болезнь антиревматические препараты.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Оказывают аналгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие:

-          тормозят миграцию нейтрофилов в очаг воспаления,

-           ингибируют простагландины в очаге воспаления,

-           снижают агрегацию тромбоцитов,

-           тормозят синтез или инактивируют медиаторы воспаления,

-          ингибицируют циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)-аналгезирующий и противовоспалительный эффекты и подавляют циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) - развитие побочных реакций.

Основные побочные эффекты :
Гастротоксичность - диспептические расстройства, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, осложнение их кровотечениями и перфорациями.
Нефротоксичность  вследствие:

– ухудшения почечного кровотока с возможным ухудшением функции почек, нарушением водно-электролитного и азотистого обмена, повышением артериального давления;

- прямого повреждающего действия на паренхиму почек по типу интерстициального нефрита (нефропатии).
Нарушение свертывающей активности крови - через торможение агрегации тромбоцитов и образования протромбина в печени. Эти явления могут вносить вклад в развитие кровотечений, прежде всего из желудочно-кишечного тракта.
Бронхоспазм - чаще у больных, уже страдающих бронообструктивным синдромом.
Пролонгация беременности и задержка родов.
Гематотоксичность - снижение количества эритроцитов и лейкоцитов в крови, вплоть до апластической анемии и агранулоцитоза. Наиболее выражена у пиразолоновых производных.
Гепатотоксичность - повышение активности ферментов печени в крови, в редких случаях с развитием клинических проявлений гепатита.
Аллергические реакции - возможны, как и применении любых других лекарств, разнообразные кожные сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона.

Глюкокортикоиды (ГКС)

  • Обладают универсальным противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектом.  Основа биологической активности ГКС- подавление транскрипции генов:

-           провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ИЛ-8 (основных фигурантов патогенеза ЮРА;

-           ИЛ-2 и ИЛ-2-рецепторов, участвующих в механизмах развития иммунного ответа;

-           металлопротеиназ (коллагеназы и стромелизина), участвующих в конечных этапах деструкции хряща и кости при ЮРА;

-          циклооксигеназы 2 и её синтеза.

  • Подавляют экспрессию комплекса гистосовместимости, принимающих участие в Т-клеточном распознавании антигенов.
  •  Нецелесообразно начинать лечение больных ЮРА с назначения глюкокортикоидов внутрь. ГКС назначаются при неэффективности других методов лечения. Не рекомендуется назначать глюкокортикоиды внутрь детям до 5 лет (особенно до 3 лет), а также в подростковом возрасте, это может привести к выраженной задержке роста.
  • Выбор препарата в зависимости от пути введения:

-          прием внутрь - преднизолон,  метилпреднизолон;

-          внутрисуставное введение - метилпреднизолон, бетаметазон,   триамсинолон;

-          внутривенно - преднизолон, метилпреднизолон.

  • Внутривенное введение глюкокортикоидов (пульс-терапия) быстро подавляет активность воспалительного процесса у больных, используется в основном при наличии системных проявлений ЮРА.

Глюкокортикоиды

- Применяется для лечения системного варианта ЮРА. Начальная доза не должна превышать 1 мг/кг/сут (начинать с 0,3-0,5 мг/кг/сут, 15 мг на сутки). При неэффективности дозу увеличивают до 3-4 мг/кг/сут. При наступлении клинико-лабораторной ремиссии доза преднизолона снижается до полной отмены за 2-3 месяца. Отмена препарата  обычно провоцирует обострение заболевания. Вновь назначается преднизолон, но уже в большей дозировке и т.д. В конечном итоге больной становится гармонорезистентным и гармонозависимым одновременно.

- Создается тупиковая ситуация. 

Побочные эффекты гормональной терапии

1.     Гормонозависимось.

  1. Гормонорезистентность.
  2. Нанизм (ГКС – антогонисты соматотропного гормона гипофиза).
  3. Аваскулярный (асептический) некроз головок бедренных костей развивается вследствие воспаления синовиальной оболочки, повышения интракапсулярного давления, нарушения кровоснабжения проксимального эпифиза бедренной кости.
  4. Остеопороз в связи с угнетением функции остебластов (нарушение роста кости), стимуляцией функции остеокластов (усиление костной резорбции), снижением абсорбции кальция в кишечнике и почечной реабсорбции кальция.  Развиваются гиперкальциурия, гипокальциемия и гормональные нарушения (гиперпаратиреоидизм, , угнетение функции гипоталамуса, гипофиза, надпочечников и гонад).
  5.  Ятрогенный синдром Иценко-Кушинга.

Локальная терапия ГКС

  • Внутрисуставное введение глюкокортикостероидов:
  • гидрокортизон (25-50 мг),
  • ГКС пролонгированного действия – метилпреднизолон и  бетаметазон
  • кеналог -триамцинолон (10-20 мг)
  •  Циклофосфан 50 мг , курс – 5-7 инъекций.

Побочные эффекты локальной терапии ЮРА глюкокортикоидами

  • атрофия кожи, подкожной клетчатки при попадании препарата под кожу;
  • синдром Кушинга;
  • гормонозависимость, гормонорезистентность;
  • инфекционные осложнения при артроцентезе;
  • усиление пролиферативных реакций.

Пульс – терапия метилпреднизолоном

Пульс – терапия  это быстрое (за 30-50 минут) введение больших доз глюкокорьткоидов:  детям 20-30 мг/кг метилпреднизолона  1 раз в день в течение 3-х суток.

Побочные эффекты:

  • гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений;
  • транзиторная артериальная гипертензия;
  • транзиторная гипергликемия;
  •  невоспалительный артрит, артралгии;
  •  миалгии;
  • сердцебиение;
  • транзиторная задержка жидкости;
  • остеонекроз.

 Иммуносупрессивная терапия

  • Иммуносупрессивная терапия должна быть длительной и непрерывной, начинаться сразу после установления диагноза. Отменить препарат можно в том случае, если больной находится в состоянии клинико-лабораторной ремиссии не менее 2 лет. Отмена иммунодепрессантов у большинства больных вызывает обострение заболевания.
  • Основными препаратами для лечения ЮРА являются метотрексат, циклоспорин А, сульфасалазин, лефлуномид, а также их сочетания. Они отличаются высокой эффективностью, достаточно хорошей переносимостью и низкой частотой вызываемых побочных эффектов даже при длительном (многолетнем) приеме.
  •  Циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн используются для лечения ЮРА редко в связи с высокой частотой тяжелых побочных эффектов.
  • Гидроксихлорохин, D-пеницилламин, соли золота практически не применяются в связи с недостаточной эффективностью.
    •   Базисные препараты назначают на длительный срок, от одного до нескольких лет в зависимости от клинической картины болезни.
    •   Проведение базисной терапии приводит к уменьшению потребности в НПВС и глюкокортикоидах (следовательно, снижает риск развития побочных эффектов, возникающих на фоне лечения этими препаратами), позволяет улучшить качество жизни, снизить инвалидность, улучшить отдалённый прогноз, увеличить продолжительность жизни.

Метотрексат /Методжект

  • инактивирует дегидрофолтредуктазу, что ведет к снижению синтеза ДНК;
  •  подавляет синтез провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, снижает концентрацию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8
  • Метотрексат назначается 1 раз в неделю внутрь или парэнтерально. Начальная доза 10-12 мг/м²/нед. Эффект оценивается через 4-8 недель . При необходимости доза повышается на 1,25 мг/нед. + Фолиевая кислота 1-5 мг/сут.
  • Побочные эффекты: анорексия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, похудание и оппортунистические инфекции. 
  • Сульфасалазин назначают по 0,5-1 г/сут в 2 приёма.
  • Пеницилламин назначают внутрь по 60-125 мг в 1 приём за -2 ч до завтрака в течение 1,5-2 мес.
  • Циклоспорин назначают в дозе 2-3 мг/кг/сут в 2 приёма под контролем уровня креатинина плазмы крови. При увеличении его более чем на 30% дозу препарата уменьшают или его отменяют. Курс лечения 2 месяца и более по показаниям.
  • Хинолиновые: гидроксихлорохин (плаквенил) и хлорохин (хингамин, делагил). Гидроксихлорохин в дозе 200-300 мг 1 раз в день, лучше перед сном после еды. Хлорохин в дозе 125-250 мг/сут в зависимости от возраста, 1 раз в день на ночь после еды.

При лечении иммунодепрессантами проводится контроль общего анализа крови (содержания эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ); анализ биохимических показателей (общий белок, белковые фракции, концентрация мочевины, креатинина, билирубина, калия, натрия, ионизированного кальция, трансаминаз, щелочной фосфатазы) - 1 раз в 2 недели. При снижении количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов ниже нормы, при повышении уровня мочевины, креатинина, трансаминаз, билирубина выше нормы – иммунодепрессанты отменить на 5-7 дней, после контрольного анализа крови, при нормализации показателей – возобновить приём препарата.

Иммунотерапия

Ig для внутривенного введения (например, пентаглобин, интраглобин, сандоглобулин) в дозе от 0,4-2 г/кг/сут в течение 4-5 дней. Вводят капельно по 10-20 капель в минуту в течение 15 мин, затем скорость увеличивают до 2 мл/мин. При необходимости инфузии повторяют каждые 4 недели.

Биологические препараты

  • Лекарственные средства биогенетического происхождения белковой природы
  • Применяются для биологической терапии болезней, патогенез которых включает воспаление, лихорадку, иммунопатологические синдромы, опухолевый процесс.

ГИБП относятся к классу фармакологических агентов, созданных с помощью современных биотехнологий и реализующих свой терапевтический потенциал путем точной адресной модуляции иммунного ответа, воздействия на соответствующие иммунологические мишени, главным образом , провоспалительные цитокины:
                  Фактор некроза опухоли–альфа (ФНО–α):

-           регулирует рост, выживаемость и функции клеток иммунной системы ;

-           индуцирует провоспалительные цитокины -интерлейкин–1 (ИЛ–1) и интерлейкин–6 (ИЛ–6);

-           стимулирует подвижность лейкоцитов и их миграцию из кровеносного русла в ткани путем повышения проницаемости эндотелиального слоя кровеносных сосудов микроциркуляторного русла и усиления экспрессии молекул клеточной адгезии.

       ФНО–α способен индуцировать гибель клеток путем апоптоза, запускать каскад воспалительных реакций, ингибировать канцерогенез и репликацию вирусов.

ФНО–α играет очень важную роль в генезе деструктивных процессов при ревматических заболеваниях, в которые вовлечены остеокласты, синовиальные фибробласты и хондроциты, с его гиперпродукцией связаны такие клинические проявления, как боль, отек, формирование костных эрозий и сужение суставной щели.

       Из системных клинических эффектов при ревматоидном воспалении наиболее ярко действие ФНО–α проявляется в феномене потери массы тела, что давало основание называть этот цитокин «кахектином».

       Ингибиция действия ФНО–α позволяет рассчитывать на устранение указанных патологических процессов и обеспечить предупреждение необратимых структурных изменений суставов.

   ГИБП , действие которых направлено на ФНОa редко успешны  при лечении системной формы ЮРА. так как развитие системных проявлений в основном обусловлено гиперпродукцией ИЛ–6, а также ИЛ–1.

   Препаратом, селективно блокирующим ИЛ–6, является тоцилизумаб (Актемра).

  Тоцилизумаб (Актемра) – первое рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ–6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1.

  Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ–6. Известно, что ИЛ–6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в регуляции, системных физиологических и патологических процессов, таких как стимуляция секреции иммуноглобулина, активация Т–клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и гемопоэза.

Тоцилизумаб (Актемра®)

  • Первый и единственный в мире препарат, одобренный для лечения сЮИА у пациентов с 2 лет
  • Гуманизированное моноклональное антитело
  • Связывается с мембранными и растворимыми рецепторами
  • Блокирует связывание ИЛ-6 с рецептороми
  • Блокирует сигнальный путь рецептора   ИЛ-6 и активацию гена

Тоцилизумаб вводится внутривенно 1 раз в 2 нед., доза рассчитывается исходя из веса пациента. Детям с массой тела 30 кг и более препарат вводится в дозе 8 мг/кг, с массой менее 30 кг – в дозе 12 мг/кг.

 Во время введения препарата ребенок должен находиться в стационаре под наблюдением врача, для того чтобы в случае возникновения осложнений они были немедленно купированы.

  Эффективность и безопасность тоцилизумаба были подтверждены и российским опытом лечения тяжелого системного ЮРА .

Показания к применению

  • Активный системный ювенильный  артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТХ
  • Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.

Противопоказания к применению

  • Гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата
  • Активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез)

ОБНОВЛЕНИЯ

23 июня 2017, 19:56:59

Rashe

23 июня 2017, 19:50:58

Rashe

23 июня 2017, 19:49:00

Rashe

22 июня 2017, 22:56:11

Сальмонеллёз

22 июня 2017, 22:38:15

Дизентерия (Шигеллез)

22 июня 2017, 16:39:47

Рабочие материалы

21 июня 2017, 11:34:47

Нейролептики

21 июня 2017, 11:34:11

Нейролептики

20 июня 2017, 14:31:25

Рабочие материалы

20 июня 2017, 14:14:52

Психология эмоций

ПРЕДМЕТЫ

О НАС

«Dendrit» - портал для студентов медицинских ВУЗов, включающий в себя собрание актуальных учебных материалов (учебники, лекции, методические пособия, фотографии анатомических и гистологических препаратов), которые постоянно обновляются.