Ювенильный ревматоидный артрит: клиника и варианты течения. Биологическая терапия

Ювенильный ревматоидный артрит - артрит не установленной причины, продолжительностью более 6 недель, развивающийся у детей в возрасте не старше 16 лет при исключении другой патологии суставов.

Наиболее часто ЮРА возникает у детей до 7-летнего возраста (у 50% детей болезнь начинается до 5-лет). Девочки болеют ЮРА в 1,5—2 раза чаще, чем мальчики.

Заболевание имеет большое социальное значение ввиду частой потери трудоспособности в раннем возрасте. Примерно 50% больных теряют трудоспособность после 3 лет болезни.

Эпидемиология

Распространённость ЮРА у детей до 18 лет на территории Российской Федерации - 62,3 на 100 000, первичная заболеваемость - 16,2 на 100 000. У подростков распространённость ЮРА составляет 116,4 на 100 000 (у детей до 14 лет - 45,8 на 100 000), первичная заболеваемость - 28,3 на 100 000 (у детей до 14 лет - 12,6 на 100.000). Летальность составляет 0,5-1%.

Терминология

В зависимости от вида классификации, заболевание имеет следующие названия: ювенильный ревматоидный артрит (ACR), ювенильный хронический артрит (EULAR), ювенильный идиопатический артрит (ILAR), юношеский артрит (МКБ-10).

В 1994 году постоянным комитетом по педиатрической ревматологии под эгидой ВОЗ и Интернациональной ассоциации ревматологов (ILAR) были предложены новые терминологические и классификационные критерии хронических воспалительных заболеваний суставов у детей. Согласно этой классификации термины ЮРА и ЮХА исключались, а все хронические воспалительные заболевания суставов объединялись под названием «ювенильный идиопатический артрит».

Классификация ювенильных артритов
Международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR).

Ювенильный идиопатический артрит

системный
полиартикулярный РФ-
полиартикулярный РФ+
олигоартикулярный

- персистирующий

- распространившийся

Артрит, сочетающийся с энтезитом
Неклассифицированные артриты

Однако ведущие Российские ревматологи (Н.Н. Кузьмина, С.О. Салугина, И.П. Никишина) считают, что, принимая во внимание отсутствие в МКБ-X термина «ювенильный идиопатический артрит», от широкого его использования следует воздержаться. Термин ЮИА может употребляться в научных исследованиях и зарубежных публикациях.

Международная классификация болезней X пересмотра (МКБ10, 1990)

Класс XІІІ. Болезни костно-мышечной систем ы и соединительной ткани (М00-М99)

М08 – Юношеский (ювенильный) артрит

Нозологические формы:

М08.0 – Юношеский ревматоидный артрит

М08.1 – Юношеский анкилозирующий спондилит

М08.2 – Юношеский артрит с системным началом

М 08.3 – Юношеский полиартрит серонегативный

М08.4 – Пауциартикулярный юношеский артрит

М08.8 – Другие ювенильные артриты

М08.9 – Юношеский артрит неуточненный

Примечания: - Юношеский полигоартрит серонегативный (РФ-)

- Пауциартикулярный юношеский артрит (олигоартрит)

- Другие ювенильные артриты (псориатический артрит (ЮПА) и артрит при воспалительных заболеваниях кишечника (болезни Крона, Уиппла, неспецифическом энтероколите).

Патогенез

ЮРА – это хроническое системное заболевание соединительной ткани, клинически проявляющееся прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита.

1. Процесс начинается в синовиальной оболочке сустава с нарушения микроциркуляции и поражения клеток, выстилающих синовиальную мембрану.

2. В организме больного образуются изменённые IgG, которые воспринимаются собственной иммунной системой как аутоантигены.

3. Иммунокомпетентные клетки, в том числе плазматические клетки синовиальной оболочки сустава, в ответ вырабатывают антитела - анти-IgG (ревматоидный фактор).

4. Ревматоидный фактор в присутствии комплемента взаимодействует с аутоантигеном, в результате происходит формирование иммунных комплексов.

5. ЦИК оказывают повреждающее воздействие, как на эндотелий сосудов, так и на окружающие ткани. В первую очередь страдает синовиальная оболочка сустава, в результате чего развивается артрит.

6. Активированные Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты и синовиоциты вырабатывают провоспалительные цитокины - интерлейкин-1 (ИЛ-1) альфа и бета, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкин-6 (ИЛ-б), повышенный синтез и активность которых играют ведущую роль в развитии системных проявлений и поддержании хронического воспаления в суставах.

7. Интерлейкин-1 и ФНО-α индуцируют воспаление и разрушают хрящ. Интерлейкин-6 способствует гиперпродукции белков острой фазы воспаления - С-реактивного белка и фибриногена, активации Т- и В-клеток, фибробластов, клеток синовиальной оболочки.

8. Цитокины обеспечивают активность ревматоидного синовита и костную резорбцию, а так же экстраартикулярные проявления системного ювенильного ревматоидного артрита: лихорадку, сыпь, лимфаденопатию, атрофию мышц, похудание, анемию.

9. В процессе воспаления в тканях сустава формируется большое число клеток, образующих так называемый паннус, или «плащ», закрывающий поверхность суставного хряща, тем самым препятствуя нормальным процессам обмена и усиливая деструкцию костно-хрящевых образований.

Диагностика

Восточно-европейские диагностические критерии, разработанные ревматологами стран Восточной Европы и России (Долгополова А.В. и др., 1981).

Клинические признаки:

1. Артрит продолжительностью 3 месяца и более.

2. Артрит второго сустава, возникающий через 3 месяца и

позже.

3. Симметричное поражение мелких суставов.

4. Контрактуры.

5. Теносиновит или бурсит.

6. Мышечная атрофия.

7. Утренняя скованность.

8. Ревматоидное поражение глаз (увеит).

9. Ревматоидные узелки.

Рентгенологические признаки:

10. Остеопороз, мелкокистозная перестройка костной структуры эпифиза.

11. Сужение суставных щелей, костные эрозии, анкилоз суставов.

12. Нарушение роста костей.

13. Поражение шейного отдела позвоночника.

Лабораторные признаки:

14. Положительный ревматоидный фактор.

15. Положительные данные биопсии синовиальной оболочки.

Общее количество положительных признаков:

- ЮРА вероятный (3 признака),

- ЮРА определенный (4 признака),

- ЮРА классический (8 признаков).

Лабораторная диагностика ЮРА

С-реактивный белок

Это белок, который относится к категории острофазных и появляется при различных воспалительных процессах в организме.

Норма – менее 6 МЕ/мл.

Любое появление С-реактивного белка (СРБ) в крови является неспецифическим маркером воспаления. При этом концентрация СРБ пропорциональна тяжести процесса, то есть чем больше его содержится в крови, тем более выражен воспалительный процесс.

Ревматоидный фактор

Ревматоидный фактор – это особый белок, который появляется в крови при наличии воспалительных заболеваний суставов в остром периоде или обострении хронической патологии.

Норма – менее 14 МЕ/мл.

Появление ревматоидного фактора свидетельствует об активном воспалении в суставах. Чем выше концентрация ревматоидного фактора, тем тяжелее протекает воспаление и тем выше риск осложнений и инвалидизации.

Антитела к циклическому цитруллиннированному пептиду (АЦЦП) – cyclic citrullinated peptide – CCP или anti-citrullinated peptide antibody (ACPA), англ., направлены против измененных белков воспаленной синовиальной оболочки. АЦЦП входят в семейство "антицитруллиновых антител» наряду с антикератиновыми антителами и антителами к модифицированному виментину (MCV). Причиной появления всех антицитруллиновых антител является воспалительная модификация ряда белков (фибрина, виментина, альфаенолазы и т.д.) в синовиальной оболочке суставов, с образованием в структуре белков остатков аминокислоты цитруллина.

Цель исследования АЦЦП:

- Для диагностики ревматоидного артрита на очень ранней стадии (длительность болезни < 6 мес.) и на ранней стадии (длительность болезни 6 мес. – 1 год).

- Для диагностики серонегативных форм ревматоидного артрита (когда тест на ревматоидный фактор отрицательный).

- Для дифференциальной диагностики ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний с суставным синдромом.

- Чтобы оценить риск развития деструкции суставов у пациентов с ранним ревматоидным артритом.

Референсные значения: N - 0 - 5 ед/мл.

<30 RU/ml - антител не обнаружено; 30-90 RU/ml - низкие концентрации антител; >90 RU/ml - высокая концентрация антител

Системная форма ювенильного ревматоидного артрита

Определение. Артрит, сопровождающийся лихорадкой (или с предшествующей документированной лихорадкой в течение минимум 2-х недель), сочетающийся с 2-мя или более нижеперечисленными признаками: перемежающаяся летучая эритематозная сыпь, серозит, генерализованная лимфаденопатия, гепатомегалия и/или спленомегалия.
Среди всех ЮА на долю системного артрита приходится от 4 до 17% (по некоторым данным 10-20%).

Классификация:

Системный артрит (ACR, EULAR, ILAR)
Юношеский артрит с системным началом (МКБ10 – код М08.2)

Возраст начала заболевания от 1 до 5 лет. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Прогноз сложный, часто неблагоприятный.

Постановлением Правительства РФ от 26 апреля 2012 г.
№ 403 системный вариант ЮА включен в Федеральный Перечень орфанных заболеваний.

Клиника системных проявлений:

Длительная фебрильная или гектическая лихорадка. Характерно повышение температуры в утренние часы. Может быть 2-4 подъема температуры за сутки. Сопровождается ознобом, миалгиями, артралгиями. При резком снижении температуры – проливной пот.
Транзиторная полиморфная сыпь (пятнистая, пятнисто-папулезная, линейная), усиливается на высоте лихорадки, локализуется в области суставов, на лице, груди, спине, конечностях, на ладонях и подошвах. Нестойкая. Мигрирующая. Часто предшествует развитию артрита. Иногда уртикарная. Редко сопровождается зудом.
Поражение внутренних органов (серозиты/висцериты): перикардит, миокардит, реже эндокардит и коронарит, пневмонит, плевропневмонит, фиброзирующий альвеолит, полисерозиты, периспленит, серозный перитонит.
Генерализованная лимфаденопатия. Лимфоузлы безболезненные при пальпации, подвижные, чаще увеличены шейные, подмышечные и паховые. Увеличение мезентериальных лимфоузлов может быть причиной болей в животе. Требует дифференциальной диагностики с лимфопролиферативными заболеваниями.
Гепатоспленомегалия.
Васкулит: ладонный и подошвенный капиллярит, локальные ангионевротические отёки, чаще области кисти, цианотическая окраска дистальных отделов верхних и нижних конечностей (ладоней и стоп), мраморность кожных покровов, ливедоподобные изменения.

Поражение сердца - чаще в виде мио- перикардита. Перикардит обычно экссудативный. Эндокард поражается редко.

Поражение лёгких

Характерно развитие пневмонита.
Может проявляться плевритом, плевропневмонитом.
Плеврит может встречаться у детей с кардитом или протекать бессимптомно и быть рентгенологической находкой.
Редко развивается интерстициальный фиброз или фиброзирующий альеволит.
Легочные ревматические узелки у детей практически не встречаются.

Варианты поражения суставов в дебюте системного ЮРА (в первые 6 месяцев):

1. Симметричный олиго-, полиартрит с поражением преимущественно крупных суставов.

2. Генерализованный полиартрит с вовлечением в процесс мелких суставов и шейного отдела позвоночника.

3. В дебюте заболевания поражения суставов нет. Артрит развивается через несколько месяцев или лет после дебюта системных проявлений.

Суставной синдром

Олигоартрит
Полиартрит
Артралгии, миалгии
Коксит, асептический некроз тазобедренных суставов
Амиотрофия
Стойкие деформации и контрактуры

Лабораторные показатели активности при системной форме ЮРА

Тяжелая гипохромная анемия
Гиперлейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом до 30-50 х 10⁹/л
Ускорение СОЭ до 90-120 мм/час
Тромбоцитоз
Высокая сывороточная концентрация СРБ и IgG.
Абсолютно специфических иммуногенетических маркёров для системного варианта ЮРА не выявлено.

Осложнения системного варианта ЮРА

Сердечно-лёгочная недостаточность
Синдром активации макрофагов
Амилоидоз
Задержка роста
Инфекционные осложнения

MAS - Синдром активации макрофагов (гемофагоцитарный синдром): клиническая картина:

Триггерные факторы: бактериальная, вирусная (ВЭБ, ЦМВ, герпетическая и др.) инфекция; лекарственные препараты (НПВП, препараты золота, сульфасалазин и др.).

Развивается при высокой персистирующей активности болезни:

Резкое ухудшение состояния
Гектическая лихорадка
Геморрагическая сыпь
Кровотечение из слизистых оболочек
Неврологические нарушения, нарушение сознания, кома
Лимфаденопатия, гепатоспленомегалия
Полиорагнная недостаточность
Панцитопения (тромбоцитопения, лейкопения), резкое снижение СОЭ.
В исходе истощение и аплазия костного мозга и лимфоидных органов.

Синдром активации макрофагов: лабораторные показатели

Повышение уровня триглицеридов
Повышение уровня трансаминаз
Снижение уровня фибриногена
Высокий сывороточный уровень ферритина
Коагулопатия потребления
Повышение содержания продуктов деградации фибрина (ранний доклинический признак MAS)
Снижение уровня факторов свертывания крови II, VII, X
В пунктате костного мозга большое количество макрофагов, фагоцитирующих гемопоэтические клетки.
Возможен летальный исход.

Амилоидоз

Частота амилоидоза от 0,145 (в США) до 20% (в Европе и России). Амилоид откладывается в стенках сосудов, в почках (чаще), в печени, миокарде, кишечнике. Диагностика основывается на исследовании биоптата почек.

Задержка роста

- Отставание физического и полового развития

- Резкое отличие по внешнему виду от сверстник ов

- Особенно выражена при начале заболевания в раннем детском возрасте и полиартикулярном суставном синдроме

- Высокая частота психо-эмоциональных травм.

Исход системной формы ЮРА

Олиго (пауци)артикулярный вариант (50% случаев) .
Поражение ≤ 4 суставов в течение первых 6 месяцев болезни.

1.1. 1.Субтип с ранним началом

У 30- 40% больных развивается ревматоидное поражение глаз (увеит)
Средний возраст дебюта 2 года
Чаще болеют девочки

Течение и исход олигоартрита

- Лучший исход чем при других вариантах. Частота ремиссий после 6-10 лет - 23-47%

- Развитие эрозий суставов чаще у пациентов с полиартикулярным типом течения

- Риск развития тяжелых осложнений увеита

Полиартикулярный вариант ЮРА
(30-40% случаев). Поражены более 4-х суставов в первые 6 месяцев болезни.

Серопозитивный по ревматоидному фактору субтип (РФ+), около 10% случаев:

Развивается в возрасте от 8 до 15 лет.
Чаще болеют девочки (ревматоидный артрит взрослых с ранним началом).
Начало подострое.
Особенности суставного синдрома:
симметричный полиартрит с поражением коленных, голеностопных и лучезапястных суставов;
возможно поражение мелких суставов кистей и стоп;
амиотрофия, дистрофия
быстрая инвалидизация, т.к. структурные изменения в суставах развиваются в течение первых 6 месяцев болезни с возможным формированием анкилозов в костях запястья уже к концу первого года болезни при неадекватной терапии;
у 50% больных развивается деструктивный артрит,
деформация суставов.

Полиартрит.

2. Серонегативный (РФ-) по ревматоидному фактору субтип (менее 20-30% случаев).
Развивается у детей в возрасте от 1 до 15 лет.
Чаще болеют девочки (90%).
Начало подострое или хроническое.

Особенности суставного синдрома при РФ- субтипе ЮРА:
симметричное поражение крупных и мелких суставов, включая височно-челюстные сочленения и шейный отдел позвоночника;
течение относительно доброкачественное;
Но у 10% больных развиваются тяжелые деструктивные изменения в суставах (тазобедренных и челюстно-височных).
Имеется риск развития увеита.
Может быть субфебрильная лихорадка и лимфаденопатия.
Осложнения:
сгибательные контрактуры в суставах;
тяжелая инвалидизация, особенно при раннем начале;
задержка роста (при раннем начале заболевания и высокой активности ЮРА)

Рентгенологические критерии

изменений в суставах по классификации американского рентгенолога Штейнброккера (1988):

I степень - остеопороз без деструктивных изменений.

II степень - незначительные разрушения хряща и кости, небольшое сужение суставной щели, единичные узуры костей.

III степень - значительные разрушения хряща и кости, выраженное сужение суставной щели, множественные узуры, подвывихи, локтевая девиация.

IV степень - симптомы степени III в сочетании с анкилозом.

Рентгенологические (анатомические ) стадии ЮРА:

I стадия - эпифизарный остеопороз.

II стадия- эпифизарный остеопороз, разволокнение хряща, сужение суставной щели, единичные эрозии.

III стадия – деструкция хряща и кости, формирование костно-хрящевых эрозий, подвывихи в суставах.

IV стадия - критерии степени III в сочетании с фиброзным или костным анкилозом.

Течение и исход полиартрита

Серопозитивный полиартрит

– прогрессирующее тотальное поражение суставов

– ранние рентгенологические изменения

– развитие тяжелого деформирующего артрита в течение 5 лет болезни

Серонегативный полиартрит

– исходы различные

Проявления переднего увеита

Образование роговичных преципитатов
Лентовидная дистрофия роговицы
Изменение состава и содержимого передней камеры глаза
Воспаление радужной оболочки, образование перихрусталиковых пленок в области зрачка, задних синехий, связывающих край радужки с передней поверхностью хрусталика
Помутнение хрусталика с образованием осложненной катаракты

Особенности течения ревматоидного увеита

Развивается преимущественно у маленьких девочек с олигоартритом
Может дебютировать за несколько лет до развития суставного синдрома
Чаще протекает по типу подострого или хронического иридоциклита, реже периферического или панувеита
Чаще бывает двусторонним
Нередко диагностируется на стадии образования катаракты при снижении остроты зрения

Ювенильный анкилозирующий спондилит

хроническое воспалительное заболевание периферических суставов, сухожильно-связочного аппарата и позвоночника, начинающееся у детей в возрасте до 16 лет, преимущественно у лиц мужского пола, характеризующееся тенденцией к семейной агрегации и ассоциацией с HLA-B27

Юношеский анкилозирующий спондилоартрит

Асимметричный артрит в поражением суставов нижних конечностей
Энтезопатии
Ригидность позвоночника
Сакроилеит
Носительство HLA-B27

Клиническая картина ювенильного анкилозирующего спондилита
Поражение сухожильно-связочного аппарата

Энтезиты и энтезопатии

– раннее проявление болезни

– выявляются чаще чем у взрослых (30-90%)

– чаще наблюдаются у пациентов старше 10 лет

– преимущественно локализуются в области пяточных костей

Клиническая картина ювенильного анкилозирующего спондилита. Поражение периферических суставов:

Асимметричное поражение суставов конечностей

– развитие моно-, олигоартрита

– ограниченного полиартрита

– первого плюсне-фалангового сустава

Клиническая картина анкилозирующего спондилита

Поражение суставов осевого скелета

– суставов грудины

– грудинно-реберных

– грудинно-ключичных

– реберно-позвоночных

Клиническая картина ювенильного анкилозирующего спондилита
Поражение периферических суставов

Поражение суставов конечностей

– преимущественное вовлечение крупных и средних суставов нижних конечностей

тазобедренных
коленных
голеностопных

Диагностика анкилозирующего спондилита

Рентгеновские стадии сакроилиита

I – подозрение на наличие изменений

II – наличие эрозий и субхондрального склероза

III – наличие эрозий, субхондрального склероза и частичного анкилоза

IY – полный анкилоз

Прогноз анкилозирующего спондилита

АС – хроническое заболевание с плохим прогнозом
- деструкция тазобедренных суставов
- анкилоз крестцово-подвздошных суставов
- формирование позвоночника по типу бамбуковой палки

Лечение ревматоидного артрита

Цели терапии ЮРА:
- подавление воспалительной активности процесса,
- исчезновение системных проявлений и суставного

синдрома,
- сохранение функциональной способности суставов,
- предотвращение или замедление разрушения

суставов, инвалидизации пациентов,
- достижение ремиссии,
- повышение качества жизни больных,
- минимизация побочных эффектов терапии.

Классификация антиревматических препаратов

1. Модифицирующие симптомы антиревматические препараты:

- нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);

- кортикостероиды

2. Модифицирующие болезнь антиревматические препараты:

- нецитотоксические (антималярийные препараты, соли золота, сульфасалазин, Д-пеницилламин);

- цитотоксические (метотрексат, циклофосфамид, хлорамбуцил).

Биологические агенты:

- ингибиторы ФНО (этанерцепт)

- ингибитор интерлейкина -1 (анакинра, канакинумаб).

- ингибитор интерлейкина – 6 (актемра)

3. Контролирующие болезнь антиревматические препараты.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Оказывают аналгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие:

- тормозят миграцию нейтрофилов в очаг воспаления,

- ингибируют простагландины в очаге воспаления,

- снижают агрегацию тромбоцитов,

- тормозят синтез или инактивируют медиаторы воспаления,

- ингибицируют циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)-аналгезирующий и противовоспалительный эффекты и подавляют циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) - развитие побочных реакций.

Основные побочные эффекты :
Гастротоксичность - диспептические расстройства, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, осложнение их кровотечениями и перфорациями.
Нефротоксичность вследствие:

– ухудшения почечного кровотока с возможным ухудшением функции почек, нарушением водно-электролитного и азотистого обмена, повышением артериального давления;

- прямого повреждающего действия на паренхиму почек по типу интерстициального нефрита (нефропатии).
Нарушение свертывающей активности крови - через торможение агрегации тромбоцитов и образования протромбина в печени. Эти явления могут вносить вклад в развитие кровотечений, прежде всего из желудочно-кишечного тракта.
Бронхоспазм - чаще у больных, уже страдающих бронообструктивным синдромом.
Пролонгация беременности и задержка родов.
Гематотоксичность - снижение количества эритроцитов и лейкоцитов в крови, вплоть до апластической анемии и агранулоцитоза. Наиболее выражена у пиразолоновых производных.
Гепатотоксичность - повышение активности ферментов печени в крови, в редких случаях с развитием клинических проявлений гепатита.
Аллергические реакции - возможны, как и применении любых других лекарств, разнообразные кожные сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона.

Глюкокортикоиды (ГКС)

Обладают универсальным противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектом. Основа биологической активности ГКС- подавление транскрипции генов:

- провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ИЛ-8 (основных фигурантов патогенеза ЮРА;

- ИЛ-2 и ИЛ-2-рецепторов, участвующих в механизмах развития иммунного ответа;

- металлопротеиназ (коллагеназы и стромелизина), участвующих в конечных этапах деструкции хряща и кости при ЮРА;

- циклооксигеназы 2 и её синтеза.

Подавляют экспрессию комплекса гистосовместимости, принимающих участие в Т-клеточном распознавании антигенов.
Нецелесообразно начинать лечение больных ЮРА с назначения глюкокортикоидов внутрь. ГКС назначаются при неэффективности других методов лечения. Не рекомендуется назначать глюкокортикоиды внутрь детям до 5 лет (особенно до 3 лет), а также в подростковом возрасте, это может привести к выраженной задержке роста.
Выбор препарата в зависимости от пути введения:

- прием внутрь - преднизолон, метилпреднизолон;

- внутрисуставное введение - метилпреднизолон, бетаметазон, триамсинолон;

- внутривенно - преднизолон, метилпреднизолон.

Внутривенное введение глюкокортикоидов (пульс-терапия) быстро подавляет активность воспалительного процесса у больных, используется в основном при наличии системных проявлений ЮРА.

Глюкокортикоиды

- Применяется для лечения системного варианта ЮРА. Начальная доза не должна превышать 1 мг/кг/сут (начинать с 0,3-0,5 мг/кг/сут, 15 мг на сутки). При неэффективности дозу увеличивают до 3-4 мг/кг/сут. При наступлении клинико-лабораторной ремиссии доза преднизолона снижается до полной отмены за 2-3 месяца. Отмена препарата обычно провоцирует обострение заболевания. Вновь назначается преднизолон, но уже в большей дозировке и т.д. В конечном итоге больной становится гармонорезистентным и гармонозависимым одновременно.

- Создается тупиковая ситуация.

Побочные эффекты гормональной терапии

1. Гормонозависимось.

Гормонорезистентность.
Нанизм (ГКС – антогонисты соматотропного гормона гипофиза).
Аваскулярный (асептический) некроз головок бедренных костей развивается вследствие воспаления синовиальной оболочки, повышения интракапсулярного давления, нарушения кровоснабжения проксимального эпифиза бедренной кости.
Остеопороз в связи с угнетением функции остебластов (нарушение роста кости), стимуляцией функции остеокластов (усиление костной резорбции), снижением абсорбции кальция в кишечнике и почечной реабсорбции кальция. Развиваются гиперкальциурия, гипокальциемия и гормональные нарушения (гиперпаратиреоидизм, , угнетение функции гипоталамуса, гипофиза, надпочечников и гонад).
Ятрогенный синдром Иценко-Кушинга.

Локальная терапия ГКС

Внутрисуставное введение глюкокортикостероидов:
гидрокортизон (25-50 мг),
ГКС пролонгированного действия – метилпреднизолон и бетаметазон
кеналог -триамцинолон (10-20 мг)
Циклофосфан 50 мг , курс – 5-7 инъекций.

Побочные эффекты локальной терапии ЮРА глюкокортикоидами

атрофия кожи, подкожной клетчатки при попадании препарата под кожу;
синдром Кушинга;
гормонозависимость, гормонорезистентность;
инфекционные осложнения при артроцентезе;
усиление пролиферативных реакций.

Пульс – терапия метилпреднизолоном

Пульс – терапия это быстрое (за 30-50 минут) введение больших доз глюкокорьткоидов: детям 20-30 мг/кг метилпреднизолона 1 раз в день в течение 3-х суток.

Побочные эффекты:

гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений;
транзиторная артериальная гипертензия;
транзиторная гипергликемия;
невоспалительный артрит, артралгии;
миалгии;
сердцебиение;
транзиторная задержка жидкости;
остеонекроз.

Иммуносупрессивная терапия

Иммуносупрессивная терапия должна быть длительной и непрерывной, начинаться сразу после установления диагноза. Отменить препарат можно в том случае, если больной находится в состоянии клинико-лабораторной ремиссии не менее 2 лет. Отмена иммунодепрессантов у большинства больных вызывает обострение заболевания.
Основными препаратами для лечения ЮРА являются метотрексат, циклоспорин А, сульфасалазин, лефлуномид, а также их сочетания. Они отличаются высокой эффективностью, достаточно хорошей переносимостью и низкой частотой вызываемых побочных эффектов даже при длительном (многолетнем) приеме.
Циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн используются для лечения ЮРА редко в связи с высокой частотой тяжелых побочных эффектов.
Гидроксихлорохин, D-пеницилламин, соли золота практически не применяются в связи с недостаточной эффективностью.
- Базисные препараты назначают на длительный срок, от одного до нескольких лет в зависимости от клинической картины болезни.
- Проведение базисной терапии приводит к уменьшению потребности в НПВС и глюкокортикоидах (следовательно, снижает риск развития побочных эффектов, возникающих на фоне лечения этими препаратами), позволяет улучшить качество жизни, снизить инвалидность, улучшить отдалённый прогноз, увеличить продолжительность жизни.

Метотрексат /Методжект

инактивирует дегидрофолтредуктазу, что ведет к снижению синтеза ДНК;
подавляет синтез провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, снижает концентрацию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8
Метотрексат назначается 1 раз в неделю внутрь или парэнтерально. Начальная доза 10-12 мг/м²/нед. Эффект оценивается через 4-8 недель . При необходимости доза повышается на 1,25 мг/нед. + Фолиевая кислота 1-5 мг/сут.
Побочные эффекты: анорексия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, похудание и оппортунистические инфекции.
Сульфасалазин назначают по 0,5-1 г/сут в 2 приёма.
Пеницилламин назначают внутрь по 60-125 мг в 1 приём за -2 ч до завтрака в течение 1,5-2 мес.
Циклоспорин назначают в дозе 2-3 мг/кг/сут в 2 приёма под контролем уровня креатинина плазмы крови. При увеличении его более чем на 30% дозу препарата уменьшают или его отменяют. Курс лечения 2 месяца и более по показаниям.
Хинолиновые: гидроксихлорохин (плаквенил) и хлорохин (хингамин, делагил). Гидроксихлорохин в дозе 200-300 мг 1 раз в день, лучше перед сном после еды. Хлорохин в дозе 125-250 мг/сут в зависимости от возраста, 1 раз в день на ночь после еды.

При лечении иммунодепрессантами проводится контроль общего анализа крови (содержания эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ); анализ биохимических показателей (общий белок, белковые фракции, концентрация мочевины, креатинина, билирубина, калия, натрия, ионизированного кальция, трансаминаз, щелочной фосфатазы) - 1 раз в 2 недели. При снижении количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов ниже нормы, при повышении уровня мочевины, креатинина, трансаминаз, билирубина выше нормы – иммунодепрессанты отменить на 5-7 дней, после контрольного анализа крови, при нормализации показателей – возобновить приём препарата.

Иммунотерапия

Ig для внутривенного введения (например, пентаглобин, интраглобин, сандоглобулин) в дозе от 0,4-2 г/кг/сут в течение 4-5 дней. Вводят капельно по 10-20 капель в минуту в течение 15 мин, затем скорость увеличивают до 2 мл/мин. При необходимости инфузии повторяют каждые 4 недели.

Биологические препараты

Лекарственные средства биогенетического происхождения белковой природы
Применяются для биологической терапии болезней, патогенез которых включает воспаление, лихорадку, иммунопатологические синдромы, опухолевый процесс.

ГИБП относятся к классу фармакологических агентов, созданных с помощью современных биотехнологий и реализующих свой терапевтический потенциал путем точной адресной модуляции иммунного ответа, воздействия на соответствующие иммунологические мишени, главным образом , провоспалительные цитокины:
Фактор некроза опухоли–альфа (ФНО–α):

- регулирует рост, выживаемость и функции клеток иммунной системы ;

- индуцирует провоспалительные цитокины -интерлейкин–1 (ИЛ–1) и интерлейкин–6 (ИЛ–6);

- стимулирует подвижность лейкоцитов и их миграцию из кровеносного русла в ткани путем повышения проницаемости эндотелиального слоя кровеносных сосудов микроциркуляторного русла и усиления экспрессии молекул клеточной адгезии.

ФНО–α способен индуцировать гибель клеток путем апоптоза, запускать каскад воспалительных реакций, ингибировать канцерогенез и репликацию вирусов.

ФНО–α играет очень важную роль в генезе деструктивных процессов при ревматических заболеваниях, в которые вовлечены остеокласты, синовиальные фибробласты и хондроциты, с его гиперпродукцией связаны такие клинические проявления, как боль, отек, формирование костных эрозий и сужение суставной щели.

Из системных клинических эффектов при ревматоидном воспалении наиболее ярко действие ФНО–α проявляется в феномене потери массы тела, что давало основание называть этот цитокин «кахектином».

Ингибиция действия ФНО–α позволяет рассчитывать на устранение указанных патологических процессов и обеспечить предупреждение необратимых структурных изменений суставов.

ГИБП , действие которых направлено на ФНОa редко успешны при лечении системной формы ЮРА. так как развитие системных проявлений в основном обусловлено гиперпродукцией ИЛ–6, а также ИЛ–1.

Препаратом, селективно блокирующим ИЛ–6, является тоцилизумаб (Актемра).

Тоцилизумаб (Актемра) – первое рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ–6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1.

Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ–6. Известно, что ИЛ–6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в регуляции, системных физиологических и патологических процессов, таких как стимуляция секреции иммуноглобулина, активация Т–клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и гемопоэза.

Тоцилизумаб (Актемра^®)

Первый и единственный в мире препарат, одобренный для лечения сЮИА у пациентов с 2 лет
Гуманизированное моноклональное антитело
Связывается с мембранными и растворимыми рецепторами
Блокирует связывание ИЛ-6 с рецептороми
Блокирует сигнальный путь рецептора ИЛ-6 и активацию гена

Тоцилизумаб вводится внутривенно 1 раз в 2 нед., доза рассчитывается исходя из веса пациента. Детям с массой тела 30 кг и более препарат вводится в дозе 8 мг/кг, с массой менее 30 кг – в дозе 12 мг/кг.

Во время введения препарата ребенок должен находиться в стационаре под наблюдением врача, для того чтобы в случае возникновения осложнений они были немедленно купированы.

Эффективность и безопасность тоцилизумаба были подтверждены и российским опытом лечения тяжелого системного ЮРА .

Показания к применению

Активный системный ювенильный артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТХ
Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.

Противопоказания к применению