Роль стероидных гормонов, гормонов щитовидной и паращитовидных желез.

Тема: «РОЛЬ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ, ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ И ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ»

1. Иерархия регуляторных систем в организме человека (схема). Роль нервной, эндокринной системы, внутриклеточных механизмов регуляции.

2. Классификация и механизмы действия гормонов. Общие пути воздействия гормонов на клетку. Циклический 3',5'-АМФ, строение и роль в организме.

3. Гормоны гипоталамуса (либерины и статины) и передней доли гипофиза: химическая природа, биологическая роль. Гипо- и гиперфункция передней доли гипофиза.

4. Гормоны задней доли гипофиза: химическая природа, биологическая роль. Несахарный диабет, основные нарушения обмена веществ и физиологических функций.

5. Внутрисекреторная функция поджелудочной железы (инсулин, глюкагон) и её нарушения (сахарный диабет).

6. Гормоны мозгового слоя надпочечников (адреналин, норадреналин): строение, синтез, биологическая роль.

7. Гормоны коры надпочечников (глюко- и минералокортикоиды): строение, биологическая роль. Гипо- и гиперфункция коры надпочечников.

8. Иодсодержащие гормоны щитовидной железы: строение, особенности синтеза, биологическая роль. Основные нарушения обмена веществ, возникающие при гипо- и гиперфункции щитовидной железы.

9. Тиреокальцитонин и паратгормон: место синтеза, химическая природа, биологическая роль.

10. Половые гормоны: место синтеза, строение, биологическая роль.

11. Гормоны местного действия (гистамин, серотонин, ГАМК): строение, биосинтез, роль в организме. Инактивация биогенных аминов.

12. Эйкозаноиды (производные арахидоновой кислоты): простагландины, тромбоксаны, простациклины, лейкотриены. Основные биологические эффекты. Лекарственные препараты – ингибиторы синтеза эйкозаноидов.

29.1. Гормоны гипоталамуса и гипофиза.

Как уже упоминалось, местом непосредственного взаимодействия высших отделов центральной нервной системы и эндокринной системы является гипоталамус. Это небольшой участок переднего мозга, который расположен непосредственно над гипофизом и связан с ним при помощи системы кровеносных сосудов, образующих портальную систему.

29.1.1. Гормоны гипоталамуса. В настоящее время известно, что нейросекреторные клетки гипоталамуса продуцируют 7 либеринов (соматолиберин, кортиколиберин, тиреолиберин, люлиберин, фоллиберин, пролактолиберин, меланолиберин) и 3 статина (соматостатин, пролактостатин, меланостатин). Все эти соединения являются пептидами.

Гормоны гипоталамуса через специальную портальную систему сосудов попадают в переднюю долю гипофиза (аденогипофиз). Либерины стимулируют, а статины подавляют синтез и секрецию тропных гормонов гипофиза. Эффект либеринов и статинов на клетки гипофиза опосредуется цАМФ- и Са2+-зависимыми механизмами.

Характеристика наиболее изученных либеринов и статинов приведена в таблице 2.

29.1.2. Гормоны аденогипофиза. Аденогипофиз (передняя доля гипофиза) продуцирует и выделяет в кровь ряд тропных гормонов, регулирующих функцию как эндокринных, так и неэндокринных органов. Все гормоны гипофиза являются белками или пептидами. Внутриклеточным посредником всех гипофизарных гормонов (кроме соматотропина и пролактина) служит циклический АМФ (цАМФ). Характеристика гормонов передней доли гипофиза приводится в таблице 3.

29.1.3. Гормоны нейрогипофиза. К гормонам, секретируемым в кровоток задней долей гипофиза, относятся окситоцин и вазопрессин. Оба гормона синтезируются в гипоталамусе в виде белков-предшественников и перемещаются по нервным волокнам в заднюю долю гипофиза.

Окситоцин – нонапептид, вызывающий сокращения гладкой мускулатуры матки. Он используется в акушерстве для стимуляции родовой деятельности и лактации.

Вазопрессин – нонапептид, выделяемый в ответ на повышение осмотического давления крови. Клетками-мишенями для вазопрессина являются клетки почечных канальцев и гладкомышечные клетки сосудов. Действие гормона опосредовано цАМФ. Вазопрессин вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления, а также усиливает реабсорбцию воды в почечных канальцах, что приводит к снижению диуреза.

29.1.4. Основные виды нарушений гормональной функции гипофиза и гипоталамуса. При дефиците соматотропного гормона, возникающем в детском возрасте, развивается карликовость (низкий рост). При избытке соматотропного гормона, возникающем в детском возрасте, развивается гигантизм (аномально высокий рост).

При избытке соматотропного гормона, возникающем у взрослых (в результате опухоли гипофиза), развивается акромегалия – усиленный рост кистей рук, ступней, нижней челюсти, носа.

При недостатке вазопрессина, возникающем вследствие нейротропных инфекций, черепно-мозговых травм, опухолей гипоталамуса, развивается несахарный диабет. Основным симптомом этого заболевания является полиурия – резкое увеличение диуреза при пониженной (1,001 – 1,005) относительной плотности мочи.

29.3. Иодсодержащие гормоны щитовидной железы.

29.3.1. Щитовидная железа секретирует иодтиронины - тироксин (Т4) и трииодтиронин (Т3). Это иодированные производные аминокислоты тирозина (см. рисунок 8).

Рисунок 8. Формулы гормонов щитовидной железы (иодтиронинов).

Предшественником Т4 и Т3 служит белок тиреоглобулин, содержащийся во внеклеточном коллоиде щитовидной железы. Это крупный белок, содержащий около 10% углеводов и много тирозиновых остатков (рисунок 9). Щитовидная железа обладает способностью накапливать ионы иода (I-), из которых образуется “активный иод”. Радикалы тирозина в составе тиреоглобулина подвергаются иодированию “активным иодом” - образуются моноиодтирозин (МИТ) и дииодтирозин (ДИТ). Затем происходит конденсация двух иодированных остатков тирозина с образованием Т4 и Т3, включённых в полипептидную цепь. В результате гидролиза иодированного тиреоглобулина под действием лизосомальных протеаз образуются свободные Т4 и Т3 поступают в кровь. Секреция иодтиронинов регулируется тиреотропным гормоном (ТТГ) гипофиза (см. таблицу 2). Катаболизм тиреоидных гормонов осуществляется путём отщепления иода и дезаминирования боковой цепи.

Рисунок 9. Схема синтеза иодтиронинов.

Поскольку Т3 и Т4 практически нерастворимы в воде, в крови они присутствуют в виде комплексов с белками, главным образом с тироксинсвязывающим глобулином (фракция α1-глобулинов).

Иодтиронины - гормоны прямого действия. Внутриклеточные рецепторы для них имеются во всех тканях и органах, кроме головного мозга и гонад. Т4 и Т3 являются индукторами более 100 различных белков-ферментов. Под действием иодтиронинов в тканях-мишенях осуществляется:

1) регуляция роста и дифференцировки клеток;

2) регуляция энергетического обмена (увеличение количества ферментов окислительного фосфорилирования, Na+, К+-АТФазы, повышение потребления кислорода, увеличение теплопродукции).

Под влиянием тиреоидных гормонов ускоряется всавывание глюкозы в кишечнике, усиливается поглощение и окисление глюкозы в мышцах и печени; активируется гликолиз, в органах уменьшается содержание гликогена. Иодтиронины усиливают выведение холестерола, поэтому содержание его в крови снижается. Снижается также содержание триацилглицеролов в крови, что объясняется активацией окисления жирных кислот.

29.3.2. Нарушения гормональной функции щитовидной железы. Гиперфункция щитовидной железы (тиреотоксикоз или базедова болезнь) характеризуется ускоренным распадом углеводов и жиров, повышением потребления О2тканями. Симптомы заболевания: увеличение основного обмена, повышение температуры тела, потеря в весе, учащённый пульс, повышенная нервная возбудимость, пучеглазие (экзофтальм).

Гипофункция щитовидной железы, развивающаяся в детском возрасте, носит название кретинизм (выраженная физическая и умственная отсталость, карликовый рост, непропорциональное сложение, снижение основного обмена и температуры тела). Гипофункция щитовидной железы у взрослых проявляется как микседема. Для этого заболевания характерны ожирение, слизистый отёк, нарушение памяти, психические расстройства. Основной обмен и температура тела снижены. Для лечения гипотиреоза используют заместительную гормонотерапию (иодтиронины).

Известен также эндемический зоб - увеличение размеров щитовидной железы. Заболевание развивается вследствие недостатка йода в воде и пище.

29.4. Гормоны, участвующие в регуляции фосфорно-кальциевого обмена.

Контроль уровня ионов кальция и фосфатов в организме осуществляют гормоны щитовидной железы и расположенных в непосредственной близости от неё четырёх паращитовидных желез. Эти железы продуцируют кальцитонин и паратгормон.

29.4.1. Кальцитонин - гормон пептидной природы, синтезируется в парафолликулярных клетках щитовидной железы в виде препрогормона. Активация происходит путём частичного протеолиза. Секреция кальцитонина стимулируется при гиперкальциемии и понижается при гипокальциемии. Мишенью гормона является костная ткань. Механизм действия - дистантный, опосредованный цАМФ. Под влиянием кальцитонина ослабляется деятельность остеокластов (клеток, разрушающих кость) и активируется деятельность остеобластов (клеток, участвующих в формировании костной ткани). В результате этого тормозится резорбция костного материала - гидроксиапатита - и усиливается его отложение в органическом матриксе кости. Наряду с этим кальцитонин предохраняет от распада и органическую основу кости - коллаген - и стимулирует его синтез. Это приводит к снижению уровня Са2+ и фосфатов в крови и уменьшению выведения Са2+ с мочой (рисунок 10).

29.4.2. Паратгормон - гормон пептидной природы, синтезируемый клетками паращитовидных желёз в виде белка-предшественника. Частичный протеолиз прогормона и секреция гормона в кровь происходит при снижении концентрации Са2+ в крови; наоборот, гиперкальциемия снижает секрецию паратгормона. Органы-мишени паратгормона - почки, кости и желудочно-кишечный тракт. Механизм действия - дистантный, цАМФ-зависимый. Паратгормон оказывает активирующее действие на остеокласты костной ткани и угнетает деятельность остеобластов. В почках паратгормон повышает способность образовывать активный метаболит витамина D3 - 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол). Это вещество повышает всасывание в кишечнике ионов Са2+ и Н2РО4- , мобилизует Са2+ и неорганический фосфат из костной ткани и увеличивает реабсорбцию Са2+ в почках. Все эти процессы приводят к повышению уровня Са2+ в крови (рисунок 10). Уровень неорганического фосфата в крови не повышается, так как паратгормон тормозит реабсорбцию фосфатов в канальцах почек и приводит к потере фосфатов с мочой (фосфатурия).

Рисунок 10. Биологические эффекты кальцитонина и паратгормона.

29.4.3. Нарушения гормональной функции паращитовидных желёз.

Гиперпаратиреоз - повышенная продукция паратгормона паращитовидными железами. Сопровождается массивной мобилизацией Са2+ из костной ткани, что приводит к переломам костей, кальцификации сосудов, почек и других внутренних органов.

Гипопаратиреоз - пониженная продукция паратгормона паращитовидными железами. Сопровождается резким снижением содержания Са2+ в крови, что приводит к повышению возбудимости мышц, судорожным сокращениям.

9.5. Половые гормоны.

29.5.1. Женские половые гормоны (эстрогены). К ним относятся эстрон, эстрадиол и эстриол. Это стероидные гормоны, синтезируемые из холестерола главным образом в яичниках. Секреция эстрогенов регулируется фолликулостимулирующим и лютеинизирующим гормонами гипофиза (см. таблицу 2). Ткани-мишени - тело матки, яичники, маточные трубы, грудные железы. Механизм действия - прямой. Основная биологическая роль эстрогенов заключается в обеспечении репродуктивной функции в организме женщины.

29.5.2. Мужские половые гормоны (андрогены). Главными представителями являются андростерон и тестостерон. Предшественником андрогенов является холестерол, синтезируются они главным образом в семенниках. Регуляция биосинтеза андрогенов осуществляется гонадотропными гормонами (ФСГ и ЛГ). Андрогены - гормоны прямого действия, они способствуют синтезу белка во всех тканях, особенно в мышцах. Биологическая роль андрогенов в мужском организме связана с дифференцировкой и функционированием репродуктивной системы. Распад мужских половых гормонов осуществляется в печени, конечными продуктами распада являются 17-кетостероиды.

29.6. Эйкозаноиды - биологически активные метаболиты арахидоновой кислоты.

29.6.1. Из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипазы А2 образуются свободные полиненасыщенные жирные кислоты. Наибольшее значение среди этих жирных кислот имеет арахидоновая кислота, которая является предшественником простагландинов и других биологически активных соединений (см. рисунок). Гормоны надпочечников глюкокортикоиды тормозят включение арахидоновой кислоты как в циклооксигеназный, так и в липооксигеназный пути метаболизма. Аспирин, индометацин блокируют циклооксигеназу и снижают скорость синтеза простагландинов. Ингибирование обусловлено ковалентной модификацией (ацетилированием) аминогруппы одной из субъединиц фермента циклооксигеназы.

Рисунок. Схема метаболизма арахидоновой кислоты.

29.6.2. Биологические эффекты метаболитов арахидоновой кислоты представлены в таблице 5.

Таблица 5

Основные биологические эффекты метаболитов арахидоновой кислоты