Патология крови и кроветворения. Лекция 2.

АНЕМИИ, ВОЗНИКАЮЩИЕ В РЕЗУЛЬТАТЕ НАРУШЕНИЯ ЭРИТРОПОЭЗА.

Нарушения эритропоэза, приводящие к формированию анемии, различны Поэтому анемии этой группы, имея один общий признак (они гипорегенераторные или даже арегенераторные), различаются по другим хара­ктеристикам.

1) СНИЖЕНИЕ РАЗМНОЖЕНИЯ КЛЕТОК КРАСНОЙ КРОВИ.

Причины этого разнообразны,

а) Это могут быть генетические дефекты стволовых клеток или ранних предшественниц эритропоэза, дефекты системы Т-лимфоцитов и др.

б) Эритропоэз может стать неэффективным в результате дизэритропоэза. Так называют случаи, когда патология касается меха­низмов деления ядра клетки. Дизэритропоэтические анемии могут быть наследственными и приобретенными. Образующиеся многоядерные клетки гемоглобинизируются и погибают уже в костном мозге.

в) Нарушение регуляции эритропоэза также может приводить к уменьшении образования эритроцитов. Это встречается, например, при хронической почечной недостаточности, когда снижается продукция эритропоэтинов, но образуются и задерживаются в организме ингибиторы эритропоэза, в случаях гиперплазии селезенки, а также при гипофунк­ции мужских половых желез, щитовидной и паращитовидных желез, недо­статке глюкокортикоидов. Снижается, обычно, продукция эритропоэтинов, если уменьшается у человека потребность в кислороде, например, при строгом постельном режиме.

В случае патологии иммунной системы могут возникать антитела против эритропоэтинов.

Т-лимфоциты могут направить дифференцировку стволовых клеток на путь лейкопоэза, уменьшив за счет этого эритропоэз. (Например, при сепсисе, при тяжелых гнойных процессах и т.п.).

г) Повреждение кроветворной ткани может быть вызвано лу­чевыми воздействиями, опухолевыми процессами и метастазами опухолей, туберкулезными бугорками. Повреждение может быть вызвано примене­нием цитостатических препаратов, а также веществами производственно­го характера (бензол, бензин, четыреххлористый углерод и мн. др.) и применяемыми в сельском хозяйстве ядохимикатами, токсинами некоторых бактерий и плесеней. Одни из названных факторов оказывают прямое повреждающее действие на костный мозг, другие выступают как непол­ные антигены. Адсорбция последних на ядерных предшественниках эритроцитов или стволовых клетках приводит к повреждению костного мозга в результате иммунологической реакции.

д) Уменьшение образования клеток может быть также результатом истощения костного мозга из-за длительного перенапряжения его функции, например, при хроническом гемолизе.

Характеристики анемий, возникающих в результате уменьшения размножения клеток.

По типу эритропоэза анемия нормоцитарная. В зави­симости от степени снижения эритропоэза гипорегенераторная или даже арегенераторная. По насыщен­ности эритроцитов гемоглобином, как правило, нормохромная.

Принципы терапии.

Проводится прежде всего лечение основного заболевания (патология почек, печени, нервной, эндокринной систем), устранение факторов, нарушивших эритропоэз. Стимуляция кроветворения возможна посредством глюкокортикоидов и андрогенов.

В случае тяжелых повреждений костного мозга может быть необходимо возмещение дефицита клеток путем переливания эритроцитарной массы. При этом необходимо назначение препаратов для усиления выведения из организма создающегося избытка железа (например, десферала). В слу­чаях крайне тяжелого повреждения кроветворной ткани не иммунологической природы делают пересадку костного мозга. В случае тяжелых иммунологических повреждений костного мозга применяют лечение иммунодепрессантами, глюкокортикоидами.

2) АНЕМИИ В РЕЗУЛЬТАТЕ УМЕНЬШЕНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ ГЕМОГЛОБИНА.

Причинами уменьшения синтеза гемоглобина может быть нарушение синтеза гема или недостаток белка. Нарушение синтеза гема являет­ся следствием или неспособности использовать (ахрезия) железо или дефицита его в костном мозге.

Ахрезия железа является результатом уменьшения синтеза порфиринов или нарушения включения железа в порфириновое кольцо в результате дефектов ферментов, обеспечивающих эти про­цессы.

Такое нарушение может быть связано и с дефицитом витамина В₆. К возникновению его существуют генетическая предрасположенность, которая может выявиться при лечение препаратами-антагонистами витамина В₆ (изониазид, циклосерин, левомицетин).

Блокада гемсинтетазы (фермента, включающего железо в порфириновое кольцо) также может быть как наследственной, так и приоб­ретенной, например, вызванной отравлением свинцом.

В случаях нарушения синтеза гема эритроциты не насыщаются ге­моглобином, а неиспользованное железо остается в эритроцитах и в плазме, где его содержание возрастает в два-три раза. Избыток его откладывается в тканях и формируется гемохроматоз.

Дефицит железа в костном мозге уменьшает синтез гема наиболее часто. Причин возникновения дефицита железа в костном мозге много и понимание этого вопроса облегчается при рассмотрении основных звеньев обмена железа.

Железо всасывается, соединяясь в стенке кишечника с белком апоферритином, который передает железо в кровь на другой спе­циальный белок. Последний отдает его, в первую очередь, в костный мозг, во вторую — тканям на синтез железосодержащих ферментов (цитохромов, каталазы, пероксидазы). Остальная часть железа депонируется в печени и селезенке. По мере надобности оно мобилизируется в кровь. Мобилизация и отдача в костный мозг из крови может быть нарушена из-за генетических дефектов соответствующих белков.

Чаще железа костному мозгу не хватает из-за его дефицита в организме.

Во-первых, это может быть следствием усиленного расхода (например, при беременности или в период быстрого роста организма, у детей первого-второго года жизни и у подрост­ков).

Во-вторых, дефицит может быть следствием повышенных потерь железа. Это имеет место при частых кровопотерях, на которые человек не обращает внимания или их не замечает (крово­течения менструальные, геморроидальные, из десен и др.). Теряется железо также при лактации.

В-третьих, дефицит может создаваться из-за уменьшения всасывания железа в двенадцатиперстной кишке и тощей. Это может быть связано с патологией кишечника. Кроме того, всасывание снижено при генетических дефектах транспортных белков, при лихорадке, патологии желудка и нерациональном составе пищи.

Дело в том, что всасывается, в основном, двухвалентные железо, а трехвалентное практически не всасывается. В слизистой желудка продуцируется специальный фактор, который препятствует превращению двухвалентного железа в трехвалентное. Так организм регу­лирует всасывание железа. Атрофия слизистой желудка или удале­ние части его лишают организм возможности усилить всасывание при повышении затрат. Соляная кислота на всасывание железа не­посредственно не влияет. Но при ахилии всасывание железа может снизиться из-за недостатка стабилизирующего фактора и амино­кислот, т.к. последние способствуют сохранению железа в двух­валентной форме.

Из животных продуктов питания железо всасывается лучше, чем из растительных. При белковом голодании всасывание железа умень­шается. Мешает всасыванию образование оксалатов и фосфатов же­леза, а также ионы кальция и вещества, содержащиеся в чае, т.к. они образуют с железом нерастворимые комплексы. Способствуют всасыванию железа аскорбиновая кислота и фруктоза.

Дефицит железа в организме приводит к тому, что формируется ряд порочных кругов, все более ухудшающих состояние больного. Дело в том, что наиболее чувст­вительны к дефициту железа эпителиальные ткани. Возникающая атрофия слизистой кишечника влечет за собой клинически неза­метные микрокровопотери через желудочно-кишечный тракт, что усугубляет дефицит железа. У женщин при дефиците железа уси­ливаются менструальные кровотечения, не поддающиеся гормональ­ной терапии. Атрофия слизистой желудка снижает всасывание же­леза из-за недостатка стабилизирующегося фактора (это уже третий порочный круг). Кроме того, атрофия слизистой желудка приводит к уменьшению продукции эритропоэтина и в результате снижается эритропоэз.

Поскольку костный мозг захватывает железо из крови в первую очередь, то дефицит его проявляется, прежде всего, нарушением тканевых дыхательных ферментов, а не снижением синтеза гема. Исследуя кровь, врач долго не замечает неблагополучия. Такое положение называют «скрытым дефицитом железа».

Однако, нарушение окислительных процессов клинически проявляется эмоциональной депрессией, раздражительностью, слабостью, болями в мышцах. Отмечаются извращения вкуса и восприятия запахов. Кожа становится сухой. Появляются трещины, особенно в углах рта и вокруг анального отверстия. В результате изменения эпителия кожи, дыхательных путей, кишечника снижается устойчи­вость к инфекциям, тем более, что дефицит железа снижает фагоцитоз и антителообразование. В связи с атрофическими изменениями эпите­лиальных тканей снижается функция печени и эндокринных желез, в частности, коры надпочечников, что снижает резистентность организма.

«Скрытый» дефицит железа имеет место у многих клинически здоровых людей (от 10 до 30% в разных регионах). Особенно неблагополучны дети первого-второго года жизни, подростки и женщины детородного возраста. У молодых женщин скрытый дефицит железа имеется приблизительно в 30% случаев. Беременность, роды, лактация в таких случаях приведут к ане­мии, т. о. «скрытый» дефицит превратится в «явный» (формируется железодефицитная анемия).

В настоящее время около 50% беременных имеют анемию. Это очень опасное положение для плода. Поскольку даже скрытый дефицит железа у беременной женщины опасен тем, что железо недополучает плод, а кроме того, снижается родовая деятельность, что может приводить к асфиксии плода, повышается частота недоношенности и мертворождений, а также частота гнойно-септических осложнений после родов, т.к. сни­жена устойчивость к инфекциям.

Дефицит белка в организме приводит к снижению образо­вания белковой части гемоглобина. Причиной недостатка белка может быть белковое голодание или потеря белка (обширные ожоги, очаги гнойного воспаления, патология почек и т.п.).

Нарушение эритропоэза при уменьшении синтеза гемоглобина прежде всего проявляется уменьшением насыщенности эритроцитов гемоглобином. Гипохромные эритроциты живут меньше, чем нормохромные. При их гибели выделяются эритропоэтины. В результате усиления регенерации количес­тво эритроцитов может довольно долго удерживаться в пределах нормы за счет поступления ретикулоцитов, однако, со временем возникает дизэритропоэз, т. е. клетки, не созревая, разрушаются, таким образом, эритропоэз становится неэффективным и анемия приобретает гипорегенераторный характер.

Характеристики анемий, связанных с уменьшением образования гемоглобина.

Эти анемии всегда нормоцитарные. Как правило, гипорегенераторные (за исключением железодефицитной в самом ее начале). Всегда гипохромные, часто гипохромия выражена очень резко. Содержание железа в плазме снижается, за иск­лючением железоахрестических анемий, при которых содержание железа в плазме повышается.

Принципы терапии.

Тактика врача зависит от причины снижения продукции гемоглобина. В случае дефицита железа вводят его препараты энтеральным путем или, если нарушено всасывание, парентерально. Для улучшения всасывания железа назначают аскорбиновую кислоту и богатое белками питание. Поскольку при дефиците железа возникает атрофия слизистой желудочно-кишечного тракта, то может быть нарушено всасывание витаминов, в частности витаминов В₆, В₁₂ и фолиевой кислоты, необходимых для гемопоэза. Поэтому рационально назначать и их.

Если имеется ахрезия железа, то препараты железа противопоказаны, а назначаются препараты для усиления выведения железа из организма, например, десферал. Витамин В₆ назначается только в случаях блокады синтеза протопорфирина, т.к. он входит в состав участвующего в этом процессе фермента.

3) АНЕМИЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ РАССТРОЙСТВА ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ КЛЕТОК КРАСНОЙ КРОВИ.

Причины переключения дифференцировки на мегалобластический путь:

а) Генетические дефекты ферментов, переводящих витамин В₁₂ и фолиевую кислоту в активную форму (ахрезия витамина B₁₂ и фолиевой кислоты), а также ферментов, обеспечивающих синтез пуриновых и пиримидиновых оснований и другие звенья синтеза ДНК.

б) Применение цитостатических препаратов, являющихся антагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексата и др.).

в) Дефицит витамина В₁₂ или фолиевой кислоты является наиболее частой причиной нарушения дифференцировки клеток.

Активные формы витамина В₁₂ и фолиевой кислоты принимают участие как кофакторы в разнообразных биохимических реакциях, в частности, влияют на синтез ДНК и РНК. Это определяет их значение для деления и созревания всех клеток.

Чаще же всего дефицит витамина В₁₂ связан с на­рушением его всасывания. Чтобы витамин В₁₂ мог всосаться в кишечнике он должен быть в желудке связан с белком-гастромукопротеином, про­дуцируемым клетками слизистой желудка. В случаях удаления более двух третей желудка, при опухоли, распространенной атрофии его слизистой, аутоиммунных или других повреждающих воздействиях гастромукопротеин не образуется. Тогда витамин В₁₂ не всасывается.

Всасывание витамина В₁₂ может быть нарушено также в результате патологии кишечника, например, удаления подвздошной кишки, где идет основное его всасывание или хронического энтерита, или генетических дефектов белков, обеспечивающих транспорт витамина через кишечную стенку.

В крови витамин В₁₂ связывается с белками, вырабатываемыми в печени, и с их помощью доставляется в костный мозг. В печени же витамин В₁₂ и депонируется. Резерва его достаточно на несколько лет. Поэтому понятно, что при хронической патологии печени может возник­нуть дефицит витамина В₁₂ в костном мозге.

Кроме того, дефицит витамина В₁₂ может возникнуть в результате конкурентных отношений организма человека при паразитировании широ­кого лентеца или массивном размножении кишечной флоры.

Дефицит фолиевой кислоты имеется у недоношенных новорожденных детей, может создаваться из-за повышенных затрат, на­пример, при беременности, а также при очень резком увеличении эритропоэза, например, в результате массивного и продолжительного гемолиза и при различных хронических нарушениях всасывательной функции кишечника.

Дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты влияет на все делящийся клетки, но особенно резко нарушается эритропоэз. Снижается митотическая активность эритроидных клеток и появляются очень крупные клетки, похожие на клетки эмбрионального эритропоэза — мегалобласты. Образующиеся из них зрелые безъядерные клетки — мегалоциты живут меньше, чем эритроциты (около 40 дней вместо 120 дней). Их появлению предшествует макроцитов. Увеличение размера кле­ток приводит к повышению цветового показателя (до 1,2—1,4 и выше). Количество эритроцитов и ретикулоцитов снижается очень резко.

Характеристики анемии, возникающей в результате нарушения дифференцировки клеток.

По типу эритропоэза анемия — мегалобластическая. По интенсивности эритропоэза — гипорегенераторная. Как правило, гиперхромная (за исключением случаев, когда дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты имеет место одновременно с дефицитом железа. Тогда анемия может быть нормохромной). Анемия в этих случаях всегда макроцитарная.

Принципы терапии.

Прежде всего, если возможно, необходимо устранить причину наруше­ния, например, провести лечение желудка, кишечника, печени, провести дегельментизацию (противоглистное лечение) при наличии широкого лентеца и др.

Для лечения мегалобластических анемий, связанных с дефицитом ви­тамина В₁₂ или фолиевой кислоты, назначают эти препараты (в случаях нарушения их всасывания — парэнтерально).

Если нарушение эритропоэза было связано с дефицитом этих факторов, то кроветворение быстро нормализуется. Благоприятным является посту­пление в кровь огромного числа ретикулоцитов. Отсутствие его свиде­тельствует об ахрезии витамина В₁₂ или фолиевой кислоты. В таких случаях прогноз неблагоприятен.

Если появление мегалобластического кроветворения связано с гемобластозом — назначение витамина В₁₂ или фолиевой кислоты противопоказано, как при всех опухолевых заболеваниях.

ПАТОЛОГИЯ БЕЛОЙ КРОВИ.

Выражается изменением количества нормальных клеток белой крови или изменением и их качества. Последнее сигнализирует, как правило, о возникновении в кроветворной ткани опухолевого процесса. Увели­чение количества лейкоцитов в крови называется лейкоцитоз. Уменьше­ние — лейкопения.

Лейкоциты, зернистые (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) и моно­циты образуются костным мозгом. Лимфоциты частично образуются в костном мозге, частично в лимфоидной ткани — селезенке, лимфоузлах. Лейкоциты, вышедшие в кровь, не все движутся с кровью. Значительная часть  (половина) находится у стенок сосудов (пристеночно). Они могут включаться в кровоток и вновь возвращаться к стенкам.

Итак, лейкоцитоз перераспределительный, как правило, кратковременный. Например, при стрессе, шоке, а у здоровых лиц после физической нагрузки, при пищеварении, во время менструации.

Реактивные лейкоцитозы — реакция на какие-либо патологические сдвиги в организме.

Лейкоцитоз может быть симптомом опухолевых заболеваний системы крови, лейкозов. При этом изменяется, не только количество, но и качество клеток (о чем будет сказано ниже, см. раздел гемобластозы). Лейкопения перераспределительная возникает, например при ознобе. К лейкопении может привести массивное, не компенсируемое костным моз­гом, разрушение лейкоцитов. Лейкоциты, прежде всего, нейтрофилы, в большом количестве гибнут в очагах воспаления. Гибнут также в ре­зультате иммунологическиго их повреждения, если на их поверхности адсорбируются антигены. Это вирусные частички, а также некоторые лекарственные препараты (сульфаниламиды, салицилаты, метилтиоурацил и мн. др.). В результате иммунологической реакции могут быть повреж­дены и клетки-предшественницы в костном мозге. К уменьшению образо­вания лейкоцитов ведут любые повреждения ткани, образующей клетки крови. Повреждения могут быть вызваны иммунологической реакцией, применением цитостатических препаратов, воздействием многих хими­ческих препаратов (бензол, бензин, ССl₄ и др.). Гипоплазия костного мозга может быть результатом нарушения регуляторных влияний, недос­татка белков, витамина В₁₂, а также в результате лучевых поражений, к которым очень чувствительна ткань костного мозга и, особенно, лимфоидная.

Кроме того, лейкопения, как и лейкоцитоз, может быть симптомом лейкозов.

Виды лейкоцитозов и лейкопений и их диагностическое значение.

Лейкоцитоз и лейкопению называют в зависимости от того, количест­во каких клеток увеличивается или уменьшается.

При различных заболеваниях состав лейкоцитов крови меняется раз­лично. Поэтому исследование крови имеет большое диагностическое значение. Так лейкоцитоз нейтрофильный возникает при острых воспа­лительных процессах, некрозах, гемолизе, кровопотере, инфекционных заболеваниях, вызываемых кокковыми бактериями (крупозная пневмония, менингит, скарлатина).

Сигналом напряженности лейкопоэза служит изменение соотношения сегментоядерных и палочкоядерных нейтрофилов в пользу последних. Могут появляться и более молодые — метамиелоциты («юные») и даже миелоциты. Это называют ядерным сдвигом влево. Изменение соотношения в пользу сегментоядерных называют сдвигом вправо.

Увеличение количества эозинофилов — эозинофилия — обычно служит сигналом аллергических процессов немедленного типа, глистных инвазий и др.

Увеличение моноцитов (моноцитоз) часто имеет место в тех же случаях, что и нейтрофильный лейкоцитоз. Но особенно характерен для инфекционных заболеваний, при которых возбудитель циркулирует в крови, например, малярия, сепсис, бруцеллез.

Уменьшение количества нейтрофилов — нейтропения возникает при всех поражениях костного мозга, при вирусных инфекциях, при таких бактериальных инфекциях, как брюшной тиф, бруцеллез, малярия.

При поражениях кроветворной ткани имеет место снижение одновременно всех зернистых клеток. Если оно очень значительно (количество гранулоцитов меньше 1000 в 1 мкл.), то это называют агранулоцитозом.

Агранулоцитоз в результате аллергических поражений кроветворной ткани на почве лекарственной терапии возникнет внезапно и даёт тяжелые клинические проявления: лихорадку, язвенно-некротические поражения слизистых, особенно рта, ангину, пневмонию, поражения желудочно-кишечного тракта, сепсис, вызываемый сапрофитной флорой. Частота осложнения агранулоцитозом при лечении одним и тем же препаратом может в разных странах отличаться в десятки раз. Сле­довательно, имеется генетическая предрасположенность. Об этом приходится помнить, применяя импортные препараты.

Если резко снижено количество всех лейкоцитов (и зернистых и незернистых) это называют алейкией. Причины возникновения и проявления те же, что и агранулоцитоза.

Гемобластозы — это заболевания, в основе которых лежит опухолевое поражение кроветворной ткани. Они многочислены и разнообразны. Их объединяют в две группы: 1-я — системные поражения кроветворной ткани. Их называют лейкемические гемобластозы или лейкозы.

2-я — регионарные опухолевые поражения лимфоидной ткани с возможной генерализацией. Их называют нелейкемические гемобластозы.

Основой лейкозов является опухолевая трансформация какой-либо клетки близкой к стволовой. Из темы «опухолевый рост» вы знаете, что происходит это в результате мутаций под влиянием химических и физи­ческих факторов, а так же под влиянием онкогенных вирусов, а так же эпигеномного нарушения регуляции, размножения и дифференцировки кроветворных клеток I-IV классов.

Ближайшие потомки стволовой клетки и в норме способны выходить в кровь и образовывать колонии клеток в кроветворной ткани. Поэтому к первичным проявлениям лейкозов относится расселение опухолевых кле­ток. На ранних этапах болезни, когда нет еще никаких клинических проявлений болезни, в любом участке костного мозга могут быть обна­ружены опухолевые бластные клетки. Они похожи на клетки I-IV классов гемопоэза и, вместе с тем, имеют морфологические, биохимические и функциональные признаки атипизма, что свойственно всем опухолевым клеткам. (Анаплазия).

Появление таких клеток в крови называют «омоложением крови». Симптом этот особенно ярко выражен при острых лейкозах (миелоидном, лимфоидном и из недифференцированных клеток). При хронических лейко­зах процент бластных клеток незначительный (но в диагностическом плане их наличие очень важно). Основную массу составляют атипичные клетки, но похожие на представителей 5-го класса.

Повышенная хромосомная изменчивость опухолевых клеток лежит в основе прогрессии — появления новых мутантных субклонов с большей автономностью, т. е. большей злокачественностью. Прогрессия проявляет­ся и в том, что клетки, поддававшиеся влиянию лекарств, например, цитостатических препаратов, становятся резистентными. Поскольку, как вы знаете, опухолевые клетки подавляют соседние здоровые клетки, при лейкозах подавляется эритропоээ и формируется анемия, а также пода­вляется образование тромбоцитов. Нарушается свертываемость крови. Количество лейкоцитов в крови при лейкозах может уменьшаться, а может увеличиваться вплоть до нескольких сот тысяч в 1 мкл. Такой симптом называется лейкемия — белокровие. Нелейкемические гемобластозы — это лимфомы и лимфосаркомы различных органов. Они не дают из­менений в крови, характерных именно для гемобластоза до тех пор, пока в результате опухолевой прогрессии клетки не приобретут способ­ности жить на территории костного мозга. Тогда они заселяют костный мозг, картина периферической крови становиться похожей на картину при каком-либо лейкозе.

Лейкемоидная реакция — так называют изменение белой крови, похожее на картину лейкоза (появление бластных клеток), но не имеющее в ос­нове опухолевого роста. Лейкемоидные реакции бывают миелоидного, лимфоидного, моноцитарного типа. Могут возникать в случаях, вызы­вающих соответствующий лейкоцитоз. Исчезают при выздоровлении.