Патофизиология печени

                В патогенезе поражений печени различной этиологии следует от­метить две разновидности поражений:

1) Прямое повреждение печени этиологическим фактором (виру­сы, химические вещества).

2) Иммунное повреждение печени вследствие развития аллерги­ческих реакций гуморального и клеточного типа.

                Следует отметить наиболее общие закономерности в патогенезе печеночной патологии:

1) Определенная последовательность патологических процессов в печени: первичное нарушение обмена веществ в печени (гепатоз)- гепатит - цирроз.

2) Поражение печени довольно часто сочетается с поражениями других органов (гепатолиенальный, гепатоцеребральный, гепаторе­нальный и др. синдромы).

3) Все первичные и вторичные поражения печени сопровождают­ся функциональной недостаточностью ее. Высокая регенераторная способность печени снижает проявления этой недостаточности.

4) Печень активно включается в адаптивные реакции при забо­леваниях различных органов и систем. В то же время функциональ­ная недостаточность печени может усугубить печение патологичес­кого процесса в других органах, повлиять на эффективность ле­карственной терапии.

Печеночная недостаточность

                Печеночная недостаточность - состояние, при котором функцио­нальная деятельность печени не обеспечивает гемеостаз. В зависи­мости от основных патогенетических механизмов возникновения вы­деляют следующие виды ПН:

1) Печеночно - клеточную (при дистрофических и некротичес­ких поражениях гепатоцитов).

2) Экскреторную или холестатическую (в результате наруше­ния желчеобразовательной и желчевыделительной функций печени).

3) Сосудистую (при нарушении кровообращения в печени).

                По клиническому течению различают острую и хроническую ПН.

Причины ПН объединяются в 6 групп:

1. Острый и хронический гепатиты, цирроз, первичные и метас­татические опухоли печени.

2. Нарушение внутрипеченочной гемодинамики.

3. Заболевания, осложняющиеся развитием внепеченочного хо­лестаза: желчнокаменная болезнь, опухоль общего печеночного или общего желчного протока, опухоль или стеноз фатерова соска, хро­нический панкреатит с обтурацией общего желчного протока, пов­реждение желчных протоков.

4. Отравления гепатотропными, токсическими веществами: фос­фор, черыреххлористый углерод, тринитротолуол, свинец, хлоро­форм, яды грибов (строчки, бледная поганка), ряд лекарственных веществ (антибиотики, сульфаниламиды, противотуберкулезные и противодиабетические препараты).

5. Экстремальные воздействия на организм: травмы, ожоги, тя­желые оперативные вмешательства, сопровождающиеся образованием обширной раневой поверхности, массивным кровотечением, перелива­нием крови.

6. Заболевания других органов и систем - системные заболева­ния соединительной ткани, эндокринные, сердечно-сосудистые заболевания.

                Наряду с этиологическими факторами особо выделяют факторы, провоцирующие развитие ПН, или усугубляющие ее развитие, течение. К ним относятся: злоупотребление алкоголем, лекарственные интоксикации, особенно большими дозами барбитуратов,  наркоз,  операции, нервные потрясения, желудочно-кишечные кровотечения, перегрузки пищевым белком,  применение диуретических средств,  острые нарушения кровообращения.

Патогенез хронической печеночно-клеточной недостаточности

Повреждение клеточных органелл печени, каждая из которых осу­ществляет синтез специфического набора ферментов, определяющих ее биологическую роль, ведет к нарушению многочисленных биологи­ческих процессов. Так, повреждение митохондрий, содержащих фер­менты окислительного фосфорилирования, цикла Кребса, АТФ-азу и др., ведет к нарушению катаболизма нейтральных жиров, жирных кислот, фосфо­липидов, этанола. Роль ферментов митохондрий генатоцитов можно наглядно показать на примере обезвоживания этанола. Биологичес­кое окисление алкоголя в печени - это сложный биохимический процесс, проходящий в два этапа. На первом этапе этанол превращает­ся в ацетальдегид под влиянием фермента алкогольдегидрогеназы. На втором этапе токсичный ацетальдегид с помощью митохондриаль­ного фермента ацетальдегидрогеназы превращается в нетоксичный ацетат. Если этого фермента мало, то ацетальдегид нарушает био­химические процессы, в частности, резко тормозит синтез белков в печени. Повреждение рибосом и зернистой эндоплазматической сети ве­дет к нарушению синтеза белков, ферментов. Нарушается катаболизм белков, в результате чего фрагменты белкового обмена включаются в обменные циклы других веществ. Изменение конечных этапов ката­болизма белков приводит к нарушению детоксицирующей функции пе­чени. Повреждение клеток периферических зон долек печени и фер­ментных систем этих зон (глюкозо-6-фосфотаза, гексокиназа и др.) сопровождается нарушением глюконеогенеза. Повреждение цент­ральных зон долек печени нарушает гликолиз. Повреждение незер­нистой эндоплазматической сети ведет к нарушению синтеза и ката­болизма холестерина и синтеза желчных кислот. Последнее ведет к расстройству желчеобразующей и желчевыделительной функций пече­ни. Кроме того, при повреждении незернистой эндоплазматической сети нарушается углеводный обмен, большинство реакций детоксикации, экскреции билирубина. Экскреция билирубина зависит также от комплекса Гольджи и лизосом. При повреждении лизосом нарушаются процессы гидролиза. Выход из лизосом гидролаз ведет к повреждению мембран гепатоцитов, повреждению макрофагов, освобождению повреждеными макрофагами некрогенного фактора и интерлейкина-1, способствующих развитию воспалительной и иммунной реакции в пече­ни. В результате иммуной реакции образуются антитела и аутосен­сибилизированные Т-лимфоциты киллеры, вызывающие дополнительные аллергические повреждения гепатоцитов. Повреждение тех или иных структур гепатоцита сопровождается изменениями активности соот­ветствующих ферментов в сыворотке крови, что позволяет врачу су­дить об особенностях и глубине поражения печени.

                При ПН нарушается обмен углеводов, жиров, белков. Глюкоза поступает в клетки печени в результате пассивной диффузии (в от­личии от других тканей) и внутриклеточная концентрация глюкозы в печени соответствует ее концентрации в крови. Поэтому при по­ражении гепатоцитов глюкоза не утилизируется при повышении ее в крови и легко возникает гипергликимия. Снижается глюконеогенез, не образуется гликоген, т.е. исчезает депо глюкозы.

                Нарушение метаболизма жиров, поступающих в печень с током крови приводит к ее инфильтрации избытком жиров и ее жировому перерождению. Нарушается и липогенез. В крови возникает избыток кетоновых тел, т.к. в пораж. печени окисления кетоновых тел не происходит. Нарушается синтез холестерина, фосфолипидов и липоп­ротеидов. Нарушение синтеза альбуминов в печени приводит к сни­жению способности плазмы крови переносить жирные кислоты, осво­бождаемые из жировых депо, что приводит к накоплению триацилглицеринов в клетках печени и ее жировому перерождению.

                Печень поддерживает постоянный уровень белков и свободных аминокислот в плазме. Снижение уровня дезаминирования приводит к повышению содержания свободных аминокислот в сыворотке крови и моче.

                При ПН нарушаются все функции печени и прежде всего защит­ная. Это проявляется в снижении фагоцитарной активности купфе­ровских клеток, других макрофагальных элементов и антитоксической (обезвреживающей) функции.  При  заболеваниях печени имеет место угнетение фагоцитарной активности. Оно обусловлено недостаточ­ностью кровоснабжения, структурной деформацией органа, блокадой купферовских клеток продуктами распада печеночных клеток и вред­ными метаболитами. Печеночные макрофаги теряют способность фаго­цитировать микроорганизмы, их токсины, особенно те, которые пос­тупают с портальным кровотоком из кишечника. Возникает токсеми­ческий синдром. Наличие портокавальных анастомозов усугубляет его течение. В тоже время повышается частота развития аллерги­ческих (аутоаллергических) процессов как в самой печени, так и в других органах и системах. Это обусловлено нарушением захвата из крови и разрушения макрофагами печени антигенов и иммунных комплексов. В норме клетками Купфера расщепляется 95% веществ с антигенными свойствами. Понижение антитоксической функции печени связано в первую очередь с нарушением обезвреживания токсическо­го аммиака. Ни одна из вне печеночных тканей не содержит значи­тельного количества фермента аргиназы, т.е. лишена способности синтезировать мочевину. При нарушении функции печени активность данного фермента в клетках печени снижается. Поэтому общая спо­собность организма обезвреживать токсичный аммиак путем образо­вания нетоксичной мочевины резко уменьшается. Также к понижению антитоксической функции печени ведет нарушение процессов окис­ления (обезвреживание ароматических углеводородов), ацетилирования (сульфаниламидных препаратов), коньюгации - образования пар­ных соединений (АК + токсическое соединение). При патологии пе­чени нарушается еще один путь детоксикации - превращение во­донераситиворимых веществ в растворимые. Последние могут быть выведены из организма с желчью и мочой. К ослаблению антитокси­ческой функции печени приводит уменьшение активности ферментов, катализирующих реакции детоксикации. Кроме того, в процессе ме­таболических превращений токсических соединений в поврежденных гепатоцитах могут образовываться еще более токсические и вредные вещества (например, канцерогенные соединения).

                При печеночной недостаточности наиболее наглядно отмечается нарушение взаимодействия печени с другими органами.

Нарушения взаимодействия печени с другими органами

                Взаимодействие печени  с  другими органами настолько тесное, что выделяют гепато-церебральный, гепато-пульмональный, гепа­то-ренальный и другие синдромы.

Печень и ЦНС

                При острых и хронических заболеваниях печени могут поражать­ся все отделы нервной системы. Поражение мозга связывают с дейс­твием многих факторов: нарушением метаболизма аммиака, увеличе­нием в крови аминокислот и продуктов их окисления (фенолов, индолов). Другие факторы, действующие на нервную систему будут из­ложены в разделе "Печеночная кома". Действие всех этих факторов на мозг связано с недостаточностью печени вследствие ее пораже­ния, а также с образованием как естественных, так и искусствен­ных (хирургических) обходных коллатералей из системы воротной вены в систему полых вен.

Печень и легкие

                Имеет место тесное взаимодействие между этими двумя органами в норме и в патологии. Общими для печени и легких являет­ся барьерная функция, дезинтоксикация (индола, скотола, микроб­ных токсинов), участие в межуточном обмене веществ (холестери­на, полипептидов, кетоновых тел). При патологии печени за счет изменения хим. состава крови нарушается функция внешнего дыхания.

Печень и почки

                Печень и  почки  являются  важнейшими  органами экскреции со взаимодополняющими деятельность друг друга функциями. Нередко заболевание одного органа вовлекает в болезнь второй орган. При инфекционных желтухах часто отмечается поражение извитых каналь­цев почек, в моче обнаруживается белок, гиалиновые цилиндры. При циррозе печени отмечаются поражения клубочков нефрона. Поврежде­ние нефрона происходит потому, что токсические вещества не обезвреживаются поврежденной печенью, поступают в большой круг кровообращения и почки.

Печень и ЖКТ

                Связь органов ЖКТ и печени особенно наглядно просматривается при ахолическом синдроме. При непоступлении желчи в кишечник в нем не активируется липаза, не эмульгируются жиры, не образуются растворимые комплексы желчных кислот с жирными кислотами. В свя­зи с этим 70% жиров не переваривается, не всасывается и удаляет­ся из организма с калом. Нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (ретинола, токоферола, К). Без витамина К образуется протромбин, снижается свертывание крови. Отсутствие желчных кис­лот приводит к ослаблению тонуса и перистальтики кишечника.

Острая печеночная недостаточность

                В развитии острого цитализа гепатоцитов выделяют две стадии: биохимическую, носящую обратимый характер и морфологическую - необратимую. Биохимические процессы, лежащие в основе некроза гепатоцитов, сводятся, главным образом, к нарушению окислительных процес­сов. В митохондриях гепатоцитов падает концентрация АТФ и НАД. Прогрессирующее снижение содерржания АТФ приводит к нарушению функций митохондрий по сохранению постоянства в них электроли­тов, вследствие чего нарушается проницаемость клеточных мембран. Внедряющийся в митохондрии кальций тормозит процессы окислительного фосфорилирования, вызывая повреждения ряда функций гепато­цитов, требующих расхода энергии. При этом страдает синтез бел­ка, мочевины. Существенную роль в дальнейшем прогрессировании лизиса клеток играют лизосомы. Нарушение окислительного фосфори­лирования приводит к разрыву оболочки лизосом. В цитоплазму выходят гидролитические ферменты: рибонуклеазы, дезоксирибонук­леазы, кислые фосфатазы, катепсин. Этот процесс сопровождается распадом основных клеточных структур и заканчивается некрозом клетки. При этом поражается головной мозг. Возникает острый се­розный менингит, острый энцефалит. ОПН характеризуется острым или постепенным началом и длится от нескольких дней до несколь­ких недель. Патологический процесс может ограничиваться I или 2 стадияей развития ПН с последующим выздоровлением . Однако, чаще процесс прогрессирует и нередко заканчивается летально. Возможен переход ОПН в хроническую. Наблюдается также молниеносное тече­ние ОПН, при котором летальный исход наступает в течение нес­кольких часов.

Печеночная кома

                Это синдром, обусловленный токсическим поражением ЦНС и ха­рактеризующийся глубокими нервно-психическими нарушениями, судо­рогами, потерей сознания.

                Этиология. Причиной ПК может быть любое заболевание печени, но чаще всего вирусный гепатит, токсическая дистрофия печени, цирроз, острое расстройство печеночного кровообращения, синдром

портальной гипертензии.

По патогенезу выделяют три разновидности печеночной комы:

1) Печеночно-клеточную

2) Портокавальную

3) Смешанную.

                Главным звеном в патогенезе печеночной комы является увели­чение в крови содержания церебротоксических веществ, поступающих из кишечника в печень и не обезвреживаемых в ней при нарушении антитоксической функциии гепатоцитов или образующихся в печени при разрушении паренхимы.

К церебротоксичеиским веществам относятся прежде всего амми­ак, наибольшее количество которого образуется в кишечнике из азотсодержащих соединений под влиянием ферментов кишечной палоч­ки и протея. При патологии печени аммиак не включается в ней в орнитиновый цикл и не превращается в мочевину, а соединяется с альфа-кетоглутаровой кислотой, образуя глутаминовую кислоту и глутамин. Выключение альфа-кетоглутаровой кислоты из цикла три­карбоновых кислот влечет за собой снижение продукции АТФ и угне­тение АТФ-зависимых реакций. Вследствие снижения энергетического обмена в нейронах нарушаются функции нервных клеток.

                Кроме аммиака церебротоксическим действием обладают и другие вещества, образующиеся в кишечнике:

1) Белковые метаболиты (фенолы, индол, скатол, производные метионина).

2) Низкомолекулярные жирные кислоты (масляная, капроновая, валериановая)

3) Производные пировиноградной и молочной кислоты (ацетоин, бутиленгликоль).

                Интоксикацию усиливают желчные пигменты. Токсически действу­ет на клеточные мембраны свободный билирубин. При печеночной ко­ме возникает нарушение белкового обмена. Оно выражается в дисба­лансе аминокислотного содержания в крови: увеличение фенилалани­на, триптофана, тирозина, метионина; уменьшение валина, лейцина. Это приводит к синтезу ложных нейромедиаторов (октопамина), ко­торые вытесняют такие медиаторы, как норадреналин и допамин, пе­рерывают передачу возбуждения в синапсах ЦНС.

                Важнейшими звеньями в патогенезе печеночной комы является гипогликемия. Она возникает вследствие снижения гликонеогенеза в патологически измененных гепатоцитах и усиливает дефицит энергии в клетках мозга. Важным звеном в патогенезе ПК является гипоксия и сдвиги водно-электролитного обмена и кислотно-щелочного равно­весия.

                Изменение водно-электролитного обмена проявляется в развитии гипокалиемии. Она возникает вследствие вторичного гиперальдосте­ронизма, возникающего вследствие снижения метаболизма альдосте­рона в печени. Идет выход калия из клеток, в том числе и голов­ного мозга и поступление ионов натрия ии водорода в клетки. В связи с нарушением обмена веществ в клетке, развивается ацидоз, а вне клетки - алкалоз. Эти изменения способствуют проникновению церебротоксических веществ в клетки мозга и усиливают их дейс­твие.

                В связи с общей интоксикацией организма нарушается системная гемодинамика: снижается сердечный выброс, развивается артериаль­ная гипотензия, падает объем циркулирующей крови. Нарушение в системе свертывания крови (дефицит протромбина, фибриногена) создает условия кровотечений, кровоизлияний. Возникает прогрес­сирующая общая гипоксия смешанного характера.

                Портокавальная ПК встречается часто у больных с синдромом портальной гипертензии.

                Портальная гипертензия - комплекс изменений, возникающих при нарушении оттока крови из системы воротной вены.  Эти изменения сводятся к  резкому повышению давления в системе воротной вены с замедлением тока крови, к возникновению спленомегалии, вари­козного расширения вен пищевода, желудка и кровотечения из них, расширения вен передней брюшной стенки, асцита и др. По этиоло­гии различают внутрипеченочную, внепеченочную, смешанную пор тальные гипертензии. Внепеченочная портальная гипертензия обус­ловлена врожденной патологией сосудов портальной системы, тром­бозом воротной системы. Внутрипеченочная портальная гипертензия чаще обусловлена циррозом или опухолевыми процессами в печени.

                Причина смешанной формы портальной гипертензии - цирроз печени с вторичным тромбозом портальной системы.

                При циррозе происходит сдавление соединительной тканью во­ротных или печеночных венул, что затрудняет отток крови из во­ротной вены, который в норме составляет 1/4 всей оттекающей от сердца крови. Наличие большого количества артериопортальных анастомозов на различных уровнях микроциркуляторного русла при­водит к возрастанию сопротивления кровотоку по портальным сосу­дам, вследствие возникновения так называемого гидравлического блока. Повышение давления в воротной вене при портальной гипертензии бывает до 600 мм вод.ст. (норма 50 - 100 мм вод.ст.). Затруд­нение оттока крови из воротной вены по сосудам печени ведет к расширению портокавальных анастамозов и активации коллатерально­го кровотока. Кровь начинает в основном оттекать по портокаваль­ным анастомозам через вены кардиальной части желудка, передней брюшной стенки, прямой кишки и др. Развивается спленомегалия, асцит. По такому партокавальному шунту вещества, всасывающиеся в ЖКТ, в том числе и аммиак, попадают минуя печень, непосредствен­но в ткани организма, что резко усугубляет последствия нарушения дезинтоксикации аммиака и других токсичных соединений патологи­чески измененными клетками печени.

                В образовании асцитической жидкости значительная роль при­надлежит избыточному лимфообразованию в печени, усилению экстра­вазации в ее сосудах. Интенсивность экстравазации определяется также уменьшением онкотического давления плазмы вследствие ги­попротеинемии. Интенсивность выхода жидкости из сосудов опреде­ляется также задержкой натрия (вторичный гиперальдостеронизм) и повышением осмотического давления в ткани печени за счет возрас­тания молярной концентрации в результате обменных нарушений, вызванных гипоксией.