Опухолевый рост

Опухолевый рост относится к разряду таких общепатологических процессов, понимание которых требует объединения усилий ученых-медиков и биологов различных специальностей. В последние годы благодаря успехам молекулярной биологии и генетики получены новые данные о молекулярно-генетических перестройках в опухолях. Однако по-прежнему вопросы этиологии, патогенеза, морфогенеза и прогрессии опухолей остаются нерешенными. Как и раньше, здесь больше вопросов, чем ответов.

Для удобства дальнейшего изложения материала необходимо привести греческие и латинские термины, которые используются в литературе в качестве синонима для понятия опухоль — неоплазма (neoplasm), бластома (blastoma), тумор (tumor), онкос (oncos); а также для обозначения злокачественных опухолей — рак, или карцинома (cancer, carcinoma), и саркома (sarcoma).

Несмотря на длительную историю изучения проблемы опухолевого роста, до сих пор не достигнуто единого понимания, что же такое злокачественная опухоль. R.A.Willis (1967) определял злокачественную опухоль как "патологическую массу ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который сохраняется даже после прекращения действия факторов, его вызывающих". J.A.Ewing (1940) и H.C.Pilot (1986) в дефиниции злокачественной опухоли подчеркивали, что ее основным отличительным свойством является "наследственно обусловленный автономный рост". А.И.Струков и В.В.Серов (1985) дают определение злокачественной опухоли как "патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением (ростом) клеток... Автономный, или бесконтрольный, рост — первое основное свойство опухоли".

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Злокачественные опухоли представляют серьезную проблему для человечества, являясь одной из главных причин смерти в современном обществе. Число случаев злокачественных опухолей, регистрируемых каждый год, составляет около 5,9 млн; из них 2 млн больных погибают ежегодно и 2 млн регистрируются вновь.

Уровень заболеваемости и смертности от неоплазмы варьирует в разных странах мира, что объясняется различиями в экологической обстановке, этнических привычках и наследственности. Так, уровень смертности от рака желудка в Японии в 8 раз выше по сравнению с США, в то время как смертность от рака молочной железы и предстательной железы в Японии составляет ¹/₄ и ^l/₅ от соответствующих показателей в США.

Злокачественные новообразования встречаются с различной частотой среди разных этнических групп, проживающих на одной территории. В США заболеваемость раком легкого среди чернокожего населения в 2 раза выше, чем среди белого, что связывают с различиями в наследственной предрасположенности. Большая группа опухолей у детей имеет явное наследственное происхождение: ретинобластома, опухоль Вильмса и гепатобла-стома. В семьях больных данными опухолями обнаруживают специфические хромосомные аномалии. Так, развитие ретинобла-стомы коррелирует с обнаружением делеции хромосомы 13 с потерей гена р53, являющегося антионкогеном. Другим примером может служить наследственное заболевание пигментная ксеро-дерма с известным генетическим дефектом репарации ДНК, при котором риск развития рака кожи возрастает в 1000 раз.

С наследственными факторами связывают возникновение опухолей при синдроме атаксии-телеангиэктазии (высокая часто-а лейкозов и лимфом), анемии Фанкони (лейкозы), синдроме Блума (лейкозы и другие опухоли), множественных эндокринных неоплазиях I и II типов. Установлено, что рак молочной железы, толстой кишки и почек нередко регистрируется чаще в определенных семьях, хотя наследственных факторов, которые могли бы участвовать в передаче этих заболеваний, в семьях не найдено.

Различия в частоте развития той или иной опухоли часто могут быть обусловлены не только генетическими особенностями определенных групп населения, но и различиями в их социальном статусе. Известно, что раком легкого болеют чаще люди, работающие и живущие вблизи вредных производств, перенесшие туберкулез. Различия могут нивелироваться при изменении условий жизни людей. Так, американцы японского происхождения болеют раком желудка с той же частотой, что и местное население.

В последние годы в эпидемиологической ситуации по заболеваемости и смертности от опухолей обнаруживается ряд тенденций.

Во-первых, наметился рост заболеваемости и смертности от рака во всех странах мира; 50 % погибших от онкологических заболеваний проживали в развитых странах. Онкологические заболевания многие годы уверенно занимают 2-е место в структуре причин смерти после сердечно-сосудистой патологии. Поскольку сейчас имеется тенденция к снижению смертности от последних, то опухоли имеют явный шанс стать лидером среди причин смерти в XXI веке.

Во-вторых, рост заболеваемости опухолями регистрируется во всех возрастных группах, но наибольшее число больных раком составляют люди старше 50 лет. В этой связи опухоли превратились в геронтологическую проблему.

В-третьих, установлены половые различия по частоте и структуре заболеваемости злокачественными опухолями между мужчинами и женщинами. В среднем заболеваемость неоплазиями среди мужчин в 1,5 раза выше, чем среди женщин, а в старших возрастных группах — более чем в 2 раза. В структуре заболеваемости мужчин с 1981 г. лидирующие места занимают рак легкого, рак желудка и толстой кишки. Отмечается некоторая стабилизация уровня заболеваемости раком легкого и значительный рост заболеваемости раком толстой кишки. В сгруктуре заболе-

ваемости женщин первые три места делят между собой рак молочной железы, матки и толстой кишки. В России ситуация несколько иная. У мужчин наиболее частыми являются рак легкого, желудка, кожи; у женщин — рак молочной железы, опухоли кожи и рак желудка.

В-четвертых, структура заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний постоянно меняется в связи с учащением одних опухолей и снижением заболеваемости другими опухолями. В ряде случаев такое снижение заболеваемости связано с использованием эффективных профилактических мероприятий. Например, в США в связи с запретом на курение и строгим контролем за выбросом бензапирена и других канцерогенных веществ в атмосферу показатели заболеваемости раком легкого стабилизировались.

ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Различные этиологические факторы, способные вызвать развитие опухолей, называются канцерогенными факторами, или канцерогенами. Выделяют три основные группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиационные) и вирусные. Полагают, что 80—90 % злокачественных опухолей являются результатом неблагоприятного воздействия окружающей среды. Таким образом, проблема рака может считаться экологической проблемой. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канцерогенеза. Среди причин развития опухолей человека и животных называются различные канцерогенные агенты, что легло в основу построения множества теорий канцерогенеза. Основными являются теория химических канцерогенов, физических канцерогенов, вирусно-генетическая и полиэтиологическая теории. Исторический интерес представляет дизонтогенетическая теория Ю.Конгейма, или теория "эмбриональных зачатков".

Теория химических канцерогенов. Химический канцерогенез у человека был впервые описан J.Hill, наблюдавшим развитие полипоза слизистой оболочки носа у людей, вдыхавших чрезмерные количества лекарств, и Sir Percival Patt (1775), описавшим рак мошонки трубочистов. С тех пор описано более 1000 химических канцерогенных веществ, из которых только 20, как было доказано, инициируют опухоли человека. Хотя основные исследования в области химического канцерогенеза проводятся на лабораторных животных и в клеточных культурах, тем не менее есть наблюдения опухолей человека, развитие которых обусловлено воздействием химических канцерогенов. Яркими примерами могут служить профессиональные опухоли — рак мочевого пузыря

у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у людей, контактирующих с асбестом, рак печени работников поливинил-хлоридного производства и др.

Канцерогенные агенты подразделяются на две большие группы: генотоксические и эпигенетические в зависимости от их способности взаимодействовать с ДНК.

К генотоксическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нит-розосоединения и др.

Часть генотоксических канцерогенов может напрямую взаимодействовать с ДНК, поэтому они называются прямыми. Другие же должны претерпеть химические превращения в клетках, в результате которых они становятся активными, приобретают электрофильность, могут концентрироваться в ядрах клеток и взаимодействовать с ДНК. Эти генотоксические канцерогены называются непрямыми. Активация непрямых генотоксических канцерогенов происходит с участием ряда ферментных систем клетки, таких как монооксигеназная ферментная система, основным действующим компонентом которой являются цитохром Р-450-гемопротеид, эпоксидгидратазы, а также трансферазы, катализирующие реакции конъюгации канцерогенных веществ. Активированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК. вызывая алкилирование ее оснований — аденина, гуанина, цитидииа и тимидина. Образование 0₆-алкилгуанина может приводить к точечным мутациям в геноме клетки. Названные ферментные системы обнаружены в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного и почечного эпителия и других клетках.

Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганиче-скими соединениями, иммунодепрессантами и др. Они не дают положи тельных результатов в тестах на мутагенность, однако их введение вызывает развитие опухолей.

Происхождение химических канцерогенов может быть экзо- и э н до ге нн ым . Известными эндогенными канцерогенами считаются холестерин, желчные кислоты, аминокислота, триптофан, некоторые стероидные гормоны, пероксиды липи-дов. Накоплению эндогенных канцерогенов в организме могут способствовать некоторые заболевания, а также хронические ги-поксические состояния.

Химический канцерогенез имеет многоступенчатый характер и протекает внесколько стадий: инициации, промоции и прогрессии опухоли. Каждая из стадий требует специальных этиологических факторов и отличается морфологическими проявлениями. В стадию инициации происходит взаимодействие генотоксического канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестройку. Однако для злокачественной трансформации этого бывает недостаточно. Последняя обеспечивает

ся действием еще одного повреждающего агента, вызывающего дополнительные перестройки в геноме. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться. Вещество, определяющее начало стадии промоции, называется промотором. В качестве промоторов нередко применяются эпигенетические канцерогены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцерогенами. Эффект химических канцерогенов зависит от длительности введения и дозы, хотя нет той пороговой минимальной дозы, при которой канцерогенный агент может считаться безопасным. Кроме того, эффект от действия различных химических канцерогенов может суммироваться.

Об опухолевой прогрессии говорят при наличии безудержного роста опухоли.

Обобщая данные по химическому канцерогенезу, следует подчеркнуть, что для реализации своего действия химические канцерогены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреждения.

Теория физических канцерогенов. К физическим канцерогенам относятся три группы факторов: солнечная, космическая и ультрафиолетовая радиация; ионизирующая радиация и радиоактивные вещества.

1. Космическая, солнечная (в том числе ультрафиолетовая) радиация, пожалуй, является самым распространенным канцеро-генным фактором, с которым приходится контактировать человеку. Имеются убедительные экспериментальные доказательства и клинические наблюдения канцерогенного эффекта солнечной радиации. Известны факты о предрасположенности к развитию мсланом жителей околоэкваториальных регионов, особенно обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза меланина, который является экраном, защищающим клетки кожи от мутагенного воздействия ультрафиолетовых лучей. Мутагенное действие этих лучей подтверждается также наблюдениями за больными пигментной ксеродермой, имеющими генетический дефект ферментов, которые осуществляют репарацию ДНК. В результате удаления мутированных участков ДНК не происходит, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи.

Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухолей под действием как ионизирующей, так и неионизирующей радиации. Актуальность этой проблемы стала особенно высока во второй половине XX века в связи с атомной бомбардировкой Хиросимы и Нагасаки, ядерными испытаниями и авариями на атомных электростанциях (АЭС).

Эпидемиологические данные, подтверждающие канцерогенное воздействие ионизирующей радиации, касаются использования рентгеновских лучей в медицине, работы с радиоактивными источниками в промышленности и наблюдения за лицами, пережившими атомную бомбардировку и аварии на АЭС.

Использование рентгеновских лучей в медицине имело не только положительные последствия. В самом начале применения рентгеновских лучей врачи не использовали защитные средства, а пациентам назначали необоснованно высокие дозы облучения. Тогда-то и была зарегистрирована высокая частота развития злокачественных опухолей рук у рентгенологов, а затем лейкозов у пациентов, получавших облучение позвоночника и костей таза по поводу анкилозирующего спондилита. В последние годы описано учащение развития злокачественных опухолей у детей, матери которых проходили рентгеновское исследование таза во время беременности. Хотя эти результаты и вызывают споры, однако хорошо известно, что ткани плода обладают особо высокой чувствительностью к рентгеновскому облучению.

Профессиональный рак легкого, вызванный вдыханием радиоактивного газа радона, был впервые описан у шахтеров урановых рудников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих цифербласты часов люминесцирующими красителями, также связана с накоплением в костях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые данные о более высокой частоте развития лейкозов у людей, живущих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топлива.

Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбардировка японских городов во время второй мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипалатинска и Маршалло-вых островов, а также авария 1986 г. на Чернобыльской АЭС, привели к резкому росту числа онкологических заболеваний среди пострадавшего населения. В несколько раз увеличилась частота развития лейкозов и солидных опухолей, в первую очередь щитовидной железы, особенно среди детей. Поражение щитовидной железы связывается с избирательным накоплением в ее ткани радиоактивного йода, образующегося в ходе ядерных цепных реакций.

Становится ясным, что канцерогенное действие радиации может суммироваться с действием других канцерогенных агентов — химическими и вирусными. Кроме того, как было показано в экспериментах, радиация может активировать вирусы (например, вирус миелоидной лейкемии мышей).

■ Следует подчеркнуть, что как и химические канцерогены, физические канцерогенные агенты реализуют канцерогенное действие через повреждение ДНК генома клеток.

Вирусно-генетическая теория. Основоположником теории по праву считается Л.А.Зильбер (1968). Согласно данной теории, ряд опухолей может развиться под действием особых вирусов, которые называются онкогенными вирусами. Первые эксперименты по доказательству роли вирусов в развитии опухолей ставились с использованием бесклеточных фильтратов из ткани неоплазмы, которые вызывали развитие опухолей у животных-реципиентов. Таким способом V.Ellerman и O.Bang (1908) впервые удалось вызвать лейкоз у кур. Первый онкогенный вирус был описан в 1911 г. экспериментатором-патологом Рокфеллеровского института Pyeton Rous как фильтрующийся агент, способный вызывать развитие саркомы у кур. За данное открытие P.Rous через 55 лет в 1968 г. был удостоен Нобелевской премии. В 30-е годы G.Bittner открыл вирус рака молочной железы мышей, a R.E.Shope — вирус папилломы кролика. После этих основополагающих исследований количество работ по идентификации онкогенных вирусов стало лавинообразно возрастать. До недавнего времени вирусный канцерогенез считался присущим только животным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов и в развитии некоторых опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта, или лимфомы Бсркитта (ДНК-содержащий вирус Эпштейна — Барра), назофарингеаль-ная карцинома (вирус ДНК-содержащий Эпштейна — Барра), папилломы и рака кожи половых органов (ДНК-содержащий папиллома-вирус), некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лим-фом (РНК-содержащий вирус HLTV I) и др. Онкогснные вирусы относятся к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.

ДНК-содержащие онковирусы содержат две группы генов: первая группа — гены, необходимые для репликации вируса, вторая группа — гены структурных белков вируса. ДНК-содержа-щие онковирусы встраиваются либо полностью, либо частично в геном клетки-хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызывают гибель этой клетки. Основной механизм смерти инфицированной клетки обусловлен разрушением ее мембраны в момент выхода вирусных частиц. Высказывается предположение, что при попадании ДНК-содержащего онковируса в чувствитель ные клетки только в одном из миллиона случаев возникает злокачественная трансформация клетки. К ДНК-содержащим онковирусам относятся аденовирус, вирусы группы герпеса, паповави-русы, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вызывают различные инфекционные болезни, чем опухолевый рост.

РНК-содержащие онковирусы относятся к ретровирусам и за исключением вирусов иммунодефицита человека и гепатита С, не приводят к развитию инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов существуют в организме хозяина годами, не вызывая при этом в нем никаких патологических явлений. Все РНК-содержащие онковирусы подразделяют на быстро- и медленно-трансформирующиеся. Геном РНК-содержащих вирусов имеет обязательно три группы генов: gag — кодирующие белки вируса, pol — кодирующие обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, которая полностью или частично встраивается в геном клетки-хозяина, env — кодирующие белки вирусного капсида. Инфицированная вирусом клетка не погибает, так как РНК-содержащие вирусы покидают ее в основном путем отпочковывания без разрушения клеточной мембраны, и это делает РНК-содержащие вирусы весьма эффективными в отношении трансформации клеток. В настоящее время известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и солидных опухолей у животных и людей.

В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки. Это был src-онкоген. Экспериментально было установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишенные src-онкогена, не способны вызывать развитие опухоли. В настоящее время уже известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей, которые называются вирусными онкогенами. Транс-фекция вирусных онкогенов в клетки приводит к их злокачественной трансформации.

Полиэтиологическая теория канцерогенеза. Эта теория объединяет все другие, поскольку опухоли — это множество разных болезней, в развитии каждой из которой могут участвовать разные этиологические факторы. Кроме того, эффект всех известных канцерогенов может суммироваться и усиливаться.

Достижения экспериментальной и клинической онкологии XX века позволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждается тремя группами фактов: 1) наличием корреляций определенных хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей; 2) развитием опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов; 3) обнаружением мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.

КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ, АНТИОНКОГЕНЫ

И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

Рассматривая различные теории этиологии опухолей, поражаешься тому факту, что разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одному и тому же результату — развитию опухолей, основными свойствами которых является нерегулируемый рост с нарушенной дифференцировкой клеток. Объяснение этому феномену было

дано лишь в последние десятилетия благодаря открытию клеточных онкогенов и антионкогенов. Современное представление о канцерогенезе связывается с возможностью различных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (схема 33). Связь канцерогенеза с данными генами клеток не случайна, так как именно эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.

1976 г. Stechellen и соавт. у птиц, а в 1978 г. Spector и соавт. У млекопитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный вирусным онкогенам. В активном состоянии такие участки получи-ли название клеточных онкогенов, в неактивном — протоон-когенов. Протоонкогены — это нормальные гены клеток. В зре-лых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонко-генов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте, а также в процессе эмбриогенеза. Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации Дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.

Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые называются онкобелками, или онкопротеинами. Следует отметить, что все известные в настоящее время онкобелки принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.

По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онкобелки могут быть подразделены на следующие группы: - онкобелки — гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.); - онкобелки — голомоги рецепторов к факторам роста (с-еrbВ, c-erbA и др.);

- онкобелки, связанные с работой рецепторов, — аналоги G-белка (c-ras) и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met);

- онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).

Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, прото-онкогсны должны превратиться в клеточные онкогены. Известны четыре основных механизма активации протоонкогенов: - инсерционная активация — активация под действием встроенных в геном генов (вирусных);

- активация при транслокации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном;

- активация путем амплификации (умножении копий) протоон-когена;

- активация при точечных мутациях протоонкогенов (см. схему 33).

Инсерционная активация происходит при участии РНК- и реже ДНК-содержащих вирусов, которые могут встраиваться в геном клетки и своими генами модулировать активность близлежащих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоон-когены. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкогена, или энхансера, выполняющего роль активатора онкогенов.

Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это происходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе человека.

При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслокация участков хромосом 8 и 14. В результате участок хромосомы 8q24, содержащий c-mic, транслоцируется на участок хромосом 14 14q32, в зону действия гена тяжелых цепей иммуноглобулинов. В 10 % случаев происходит другой вариант реципрокной транслокации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc в хромосому 2, вблизи генов легких цепей иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов выступают в роли энхансеров по отношению к клеточному онкогену с-тус.

Хронический миелоидный лейкоз человека характеризуется специфическим генетическим дефектом — наличием филадель финской хромосомы, которая образуется в результате реципрок-ной транслокации между хромосомами 9 и 22. Участок хромосомы 9, несущий протоонкоген с-abl, оказывается на фрагменте хромосомы 22, где формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, белковый продукт которого обладает тирозиназной активностью.

Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличении числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом могут появляться добавочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для с-тус и c-ras семейств клеточных онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме в 38 % случаев и коррелирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплификация c-neu, онкобелок которого гомологичен рецепторам к эпи-дермоидному фактору роста, является плохим прогностическим фактором при раке молочной железы. Накопление в клетках карциномы онкобелка c-neu приводит к усиленному связыванию ростовых факторов, которые синтезируются самими же опухолевыми клетками (ФНО-а), что стимулирует рост опухоли по ауто-кринному механизму.

Антионкогены, или гены — супрессоры рака. В геноме клеток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят пролиферацию клеток и оказывают антионкогенное действие. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наиболее изученными антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblastoma gene). Потеря Rb обнаруживается в редко встречаемой детской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20 000 детей). 60 % ретинобластом развиваются спорадически, а 40 % описываются как наследственные опухоли с аутосомно-до-минантным типом наследования. В случаях наследственного дефекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной аллеле. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может развиться только при одновременном повреждении второго сохранного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля.

Молекулой 1995 года назван ген-супрессор р53. Существуют две формы антионкогена р53: "дикая" (неизмененная) и мутированная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаруживается накопление мутированной или "'дикой" формы р53 в избы-точном количестве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.

Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью р53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза (см. лекцию 8 "Некроз" общего курса). Активация р53 на фоне активации клеточных онкогенов c-fos и с-myc приводит к смерти опухолевых клеток, что и наблюдается при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации р53 или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и bcl-2, наоборот, заканчиваются усилением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией.

ПАТОГЕНЕЗ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Патогенез злокачественных опухолей в общих чертах может быть представлен как стадийный процесс, состоящий из следующих этапов:

И Изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов и в ряде случаев при наличии определенных наследственных изменений генома.

2. Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкоге
нов.

3. Экспрессия клеточных онкогенов, нарушения продукции
регуляторных генов.

4. Злокачественная трансформация клеток с приобретением
способности к автономному росту.

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

В зависимости от степени зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать различают два типа опухолей: доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли построены из зре-

лых дифференцированных клеток, обладают медленным экспансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опухоли самой в себе), не рецидивируют после удаления, не дают метастазов. Названия доброкачественных опухолей образуются из корня названия исходной ткани с прибавлением окончания "ома". Злокачественные опухоли построены из частично или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и мета-стазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называются раком, или карциномой, из производных мезенхимной ткани — саркомы. При разборе закономерности опухолевого роста нам придется постоянно сравнивать эти два типа неоплазм.

Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к профессии и метастазированию.

Автономный рост опухоли. Характеризуется отсутствием

контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности клетки опухолей переходят на ауток-ринньщ или паракринный механизм регулирования своего роста.

При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама про-дуцирует факторы роста или онкобелки, — аналоги факторов роста, а также рецепторы, или онкобелки, — аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон

бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происхо-дит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаи-

модеиствовать и с соседними клетками. Ярким примером пара-кринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулино подобного фактора роста-2 фибробластами стромы рака легкого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.

Автономность опухоли носит относительный характер, по-

скольку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани.

Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.

В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежащие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях автономный рост выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействием, растут медленно, не прорастая соседние ткани.

Атипизм опухоли. Термин "атипизм" происходит от греч. atypicus- отклонение от нормы. Помимо термина "атипизм", используются также такие понятия, как "анаплазия" (возврат к эмбриональному этапу развития) и "катаплазия" (уподобление эмбриональной ткани). Последний термин более корректен, так как

при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани не происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближают ее с эмбриональной. В опухолях выделяют 4 вида атипизма: морфологический, биохимический, антигенный и функциональный.

Морфологический атипизм. Он также носит название "ати-пизм структуры опухоли" и выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхождения.

Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным. Тканевый атипизм выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы; изменением величины и формы тканевых структур с появлением уродливых тканевых образований различной величины. Клеточный атипизм заключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, так и по величине, укрупнении в клетках ядер, имеющих часто изрезанные контуры, увеличении ядерно-цитоплазматического соотношения в пользу ядра, появлении крупных ядрышек. В результате патологических митозов в опухолевых клетках обнаруживаются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, многоядерные клетки и фигуры патологических митозов.

При электронно-микроскопическом исследовании клеточный атипизм опухолевой клетки проявляется также изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохро-матина, уменьшением количества ядерных пор, что может способствовать разобщению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки. Кроме того, на ультраструктурном уровне становится отчетливо видна степень утраты специфической дифференцировки опухолевой клеткой.

Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологического атипизма. Имеется определенная положительная корреляция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойствен только тканевый атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференцированных клеточных элементов.

Биохимический атипизм. Проявляется в метаболических изменениях в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте неоплазмы. В опухолевых клетках регистрируется усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, снижение содержания цАМФ. Биохимический атипизм может изучаться с помощью морфологических методов — гисто- и иммуногистохимических. поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.

Антигенный атипизм. Г.И.Абелев (1963—1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов:

- антигены вирусных опухолей, которые идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом;

- антигены опухолей, вызванных канцерогенами;

- изоантигены трансплантационного типа — опухолеспеци-фичные антигены;

- онкофетальные антигены — эмбриональные антигены (а-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.);

- гетероорганные антигены.

Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экспериментальными, так и клиническими данными. Экспериментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента имбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказатель-ством является обнаружение среди клеток воспалительного инфильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой-мишенью только при наличии комплементарное™ по системе главного комплекса гистосовместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифи-ческие антигены обнаружены лишь в единичных неоплазмах — меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной саркоме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих антигенов иммунологическими и иммуногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей.

Таким образом, можно заключить, что антигенный атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических ан тигенов, онкофетальных антигенов, а также в утрате некоторыми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифиче-ских- антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности.

Функциональный атипизм. Характеризуется утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низко-дифференцированного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать коллаген сгромы опухоли.

Прогрессия опухоли. Теория прогрессии опухолей разработана L.Foulds\(1969) на основе данных экспериментальной онкологии. Согласно теории об опухолевой прогрессии, происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением опухолью ряда качественно отличных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и всех других признаков опухоли, как полагал сам автор теории. С последней точкой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде существования активного синтеза определенных онкобелков, факторов роста, их рецепторов, что накладывает отпечаток на проявления морфологического атипизма опухоли и используется в прогнозиро-вании жизни онкологических больных.

Положение же о том, что опухоль постоянно изменяется и при (том происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, одним из проявлений которой является развитие метастазов, справедливо и будет более подробно рассмотрено в лекции 21 "Морфологическая характеристика, морфогенез и гистогенез опухолей".