Наследственные болезни обмена

Наследственные болезни обмена веществ относятся к классу моногенных заболеваний.

Моногенные заболевания характеризуются сходными признаками – определяются одним геном и наследуются согласно законам Менделя. Гены делятся на доминантные и рецессивные и могут локализовываться на аутосомах или на половых хромосомах (практически всегда это Х-хромосома).  Наследственные болезни обмена чаще всего обусловлены матуцией в генах кодирующих ферменты. При клиническом исследовании патогномонично повышение биохимических маркеров в десятки раз от нормы. Данный класс заболеваний очень сложно диагностировать из-за клинического полиморфизма.

Как заподозрить наследственные болезни обмена:

1. Мультисистемная патология,

2. Прогрессирующее течение,

3. Подобные случае в семье, синдром внезапной смерти младенца,

4. Внезапное ухудшение состояния ребенка, которое не может быть объяснено текущей инфекцией, перинатальным поражением нервной системы, ЧМТ,

5. Кратковременный эффект от проводимой терапии,

6. Особенности начала и анамнеза заболевания,

7. Для каждого заболевания существуют свои симптомы.

Клинические признаки, которые позволяют заподозрить наследственные болезни обмена:

- задержка умственного развития,

- атетозы, атаксия,

- судорожный синдром,

- повторные коматозные состояния,

- рецидивы кетоацидоза,

- миопатии,

- аномалии скелета,

- нарушение зрения,

- нарушение слуха,

- нарушения речи,

- неясные затяжные желтухи,

- гепатоспленомегалия,

- изменения волос и кожи,

- специфический запах мочи (тела) – потных ног, кошачей мочи, мышиный запах, запах клинового сиропа,

- гипотрофии,

- признаки мальабсорбции,

- необъяснимые случаи смерти сибсов.

Классификация наследственных болезней обмена по признаку ведущих нарушений обмена

- Нарушение обмена аминокислот,

- Нарушения углеводного обмена,

- Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов,

- Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии,

- Нарушения обмена гликозаминогликанов.

Диагностика наследственных болезней обмена:

- Необходимо тщательный сбор анамнеза (возраст начала заболевания, связь с изменениями диеты, режима питания),

- Оценка клинических данных (мультисистемность, динамика формирования клинического фенотипа, темпы прогрессирования заболевания).

- Анализ результатов дополнительных методов обследования: лабораторных и инструментальных,

- Оценка результатов консультаций врачей-специалистов,

- Использование информционно-поисковых компьютерных систем,

- ДНК-диагностика.

I. Наследственные болезни обмена аминокислот

Клинические проявления возникают через некоторое время после рождения, неизменно приводят к тяжелым нарушениям нервно-психического развития, а не редко и физического развития детей.

Для наследственных болезней обмена аминокислот характерно:

- умственная отсталость с патологией зрения (гомоцистинурия),

- умственная отсталость с судорогами (фенилкетонурия),

- умственная отсталость с поражением кожи (фенилкетонурия),

- наличие измененных цвета и запаха мочи,

- сочетание поражения печени и ЦНС.

1.1. Фенилкетонурия

Фенилкетонурия  обусловлена дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, приводящим к накоплению в биологических жидкостях фенилаланина (гиперфенилаланинемии) и продуктов его распада. Заболевание вызвано мутацией гена фенилаланингидроксилазы (РАН), локализующегося на длинном плече хромосомы 12, участке 12q22-q24.1.

Частота постановки диагноза ФКУ по результатам скрининга (источник: С.И. Куцев, МГНЦ, ок.2017):

- у 1705 пациентов (91%) – диагноз поставлен по результатам скирининга,

- из 178 пациентов (9%) скрининг показал ложноположительный ответ у 15 детей,

- у 42 детей скрининг не проводился,

- по 121 пациенту сведений нет.

Распределение пациентов с фенилкетонурией по спектру выявленных мутаций (источник: С.И. Куцев, МГНЦ, ок.2017): данные по ДНК диагностике имеются у 1087 пациентов (53%), из них у 1046 пациентов (96%) – выявлена мутация в гене фенилаланингидросклилазы.

Классификация фенилкетонурии, обусловленной дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, в зависимости от уровня фенилаланина крови до лечения

Жалобы и анамнез при отсутствии лечения на первом году жизни:

- вялость,

- беспокойство,

- частые срыгивания,

- мышечная гипотония / гипертонус,

- задержка НПР и физического развития.

- судорожный синдром,

- атопический дерматит.

Классический вариант фенилкетонурии:

- умственная отсталость,

- судорожный синдром,

- нарушение пигментного обмена,

- фотодерматоз.

Лечение

Для больных первого года жизни существуют специализированные смеси, такие как «Афенилак», «Лофеналак», «Аналог-ХР». Для детей старше 1 года «Тетрафен», «Фенил-фри», «Максамаид-ХР», «Максамум-ХР».

Основные направления лечения фенилкетонурии:

- диета пожизненная, определяется в зависимости от тяжести заболевания (умеренная гипофенилаланиновая или строгая гипофенилаланиновая диета),

- сапротерина дигидрохлорид (Куван),

- препараты L-дофы (10-15мг/кг/сут), карбидофы (1-1,5мг/кг/сутки), 5формилтетрагидрофалат в дозе 25мг/сутки.

- ЛФК, медико-педагогическая коррекция.

1.2. Тирозинемия

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия - редкое (орфанное) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы (FAH)). Синонимы: дефицит фумарилацетоацетазы, дефицит фумарилацетоацетатгидролазы.

Класссификация:

- острая

- хроническая.

Диагностика:

- сбор генеалогического анамнеза,

- анамнеза заболевания,

- оценка показателей функции печения,

- лабораторное исследвоание аминокислотного спектра крови,

- инструментальные обследования,

- ДНК-диагностика.

Жалобы появляются чаще всего в первые недели или месяцы жизни:

- потеря массы тела,

- желтуха,

- частые срыгивания или рвота,

- гепатоспленомегалия,

- кровоточивость,

- деформация скелета (чаще нижних конечностей).

Лечение:

- пожизненная терапия препаратом «Нитизинон»,

- низкобелковая диета,

- специализированные продукты с исключением тирозина и фенилаланина.

- трансплантация печени при прогредиентном течении.

2. Наследственные болезни обмена углеводов

Классификация:

- моносахаридов (глюкозы, фруктозы),

- дисахаридов (лактозы, мальтозы, сахарозы),

- полисахаридов (гликогена, крахмала).

2.1. Галактоземия

Галактоземия – наследственное нарушение обмена углеводов, при котором в организме накапливается избыток галактозы и ее метаболитов (галактозо-1-фосфата и галактитола), что обусловливает клиническую картину заболевания и формирование отсроченных осложнений. Тип наследования галактоземии - аутосомно-рецессивный.

Продукты нарушенного обмена галактозы (галактоза-1-фосфат и галактоза), обладающие токсическим действием, накапливаются в тканях мозга, печени, почек, хрусталика глаза. Частота заболевания 1:16000 новорожденных.

Классическая галактоземия проявляется в виде:

- поражения ЦНС (умственная отсталость),

- поражения печения (цирроз),

- поражения глаз (катаракта).

Галактоземию следует исключать при:

- сочетании желтухи и геммораического диатеза в первые 2 недели жизни,

- появлении катаракты в раннем возрасте, особенно на 1 году жизни,

- сепсисе у доношенного новорожденного, вызванный E.coli,

- сочетании увеличенных размеров печени и мышечной гипотонии, задержки прибавок массы тела и моторного развития, катаракты у детей раннего возраста.

Лечение галактоземии

Лечение строится на полном исключении галактозы из пищи. Для детей первого года жизни существуют специальные смеси на основе соевого белка. Из рациона полностью исключаются продукты содержащие молоко (молочные продукты, коровье, женского молоко, молочные смеси), а также необходимо исключать продукты, в которые молоко добавляют при готовке. Растительные продукты, содержащие галактозиды (бобовые, шпинат, какао, шоколад, орехи) и нуклеопротеиды (субпродукты животных, яйца) необходимо также исключать, так как данные продукты являются источником галактозы.

2.2. Гликогенозы

 Группа наследственных болезней обмена гликогена, характеризующееся его накоплением в различных органах и тканях.

2.2.1. Гликогеновая болезнь Iа типа – болезнь Гирке  - аутосомно-рецессивное заболевание, связанное дефицитом глюкозо-6-фосфатазы печени и почек, в результате чего нарушен распад гликогена до глюкозы и вызывает избыточное накопление гликогена нормальной структуры в печени, почках и слизистой оболочке кишечника.

Клиника:

- гипогликемия,

- прогрессирующая гепатомегалия, нефромегалия,

- остеопороз,

- отрицательная проба с андреналином.

Лечение болезни Гирке основывается на режиме питания и диете, направленных на борьбу с гипогликемией (приемы пищи до 6-8 раз в день, назначение сырого кукурузного крахмала, необработанного модифицированного кукурузного крахмала “WMHM20”.

Кроме этого необходимо бороться с метаболическим ацидозом, кетозом, гиперлипидемией. В комплексном лечении обменных нарушений применяется: кокарбоксилаза, способствующая образования ацил-КоА, гепатопроекторы, липотропные вещества, левокарнитин. При гиперурикемии аллопуринол (10мг/кг/сутки в 3 приема).

2.2.2. Гликогеновая болезнь III типа - аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое дефицитом гликоген-деветвящего фермента, представленного амило-1, 6-глюкозидазой и 4-α- глюканотрансферазой, и ассоциированное с накоплением гликогена аномальной структуры с короткими боковыми ветвями в печени и/или мышцах.

2.2.3. Гликогеновая болезнь IV типа – проявляется дефицитом гликоген-ветвящего фермента и сопровождается накоплением гликогена аномальной структуры в различных органах и тканях.

2.2.4. Гликогеновая болезнь VI типа (болезнь Херса) – дефицит печеночной фосфорилазы, сопровождающийся с накоплением аномального гликогена в печени.

2.2.5. Гликогеновая болезнь IXа1 и IXa2 типа, IXb, IXc  – заболевания, вызываемые дефицитами субъединиц фосфокиназы печени и вызывает накопление гликогена в печени.

2.2.6. Гликогеновая болезнь 0 типа – метаболическое заболевание, характериющееся дефицитом гликогенсинтетазы в печени или в мышцах.

2.3. Болезнь Гоше

Заболевание обусловлено дефицитом бета-Д-глюкоцереброзидазы, в результате которого происходит накопление гликолипида гликозилцерамина в лизосомах макрофагов в пульпе селезенки, синусоидах печени, лимфатических узлах, костном мозге.

Клиника болезни Гоше:

- прогрессирующая гепатоспленомегалия с нарушением фунукции печени и селезенки,

- угенетение кроветворения,

- гемморагический синдром,

- костная патология.

Лечение болезни Гоше

- ферментозаместительная терапия: цередаза, церезим.

- симптоматическое лечение.

Источники: 

Клинические рекомендации. Галактоземия у детей. Союз педиатров России. 2016.

Клинические рекомендации. Гликогеновая болезнь у детей. Союз педиатров России. 2016.

Национальное руководство. Педиатрия. Том1. 2009 год.