Моногенные заболевания

Моногенные заболевания

Ген – функционально-неделимая единица генетического материала. Это участок молекулы ДНК, кодирующий первичную структуру полипептида. Является частью генетического локуса, в который также входят интроны, разделяющие экзоны, регуляторные участки (промоторы, экхансеры).

Претранскрипционный этап – транскрипционный этап – процессинг Т-РНК – трансляционный этап – посттрансляционный этап – аномальный клеточный продукт или его отсутствие – нарушение нейроонтогенеза.

Генотип – это совокупность генов организма, имеющие фенотипическое проявление

Свойства генов:

- Дискретность – развитие различный признаков, контролируемых различными генами

- Стабильность – ген передается в неизменном виде

- Специфическое действие – отсутствие меланина оказывает специфическое проявление при альбинизме

- дозированность действий – развитие признака в количестве, характерном для данного вида

- Аллельное состояние

 Геном – количество ДНК, содержащиеся в гаплоидном наборе хромосом / полная генетическая система клеток.

Признак – это фенотипическое проявление или результат взаимодействия генов и факторов внешней и внутренней среды. Обуславливает действие определенных генов.

Фенотип – совокупность признаков организма, обусловленных взаимодействием генотипа и факторов внешней и внутренней среды. Отличии одного организма от другого по какому-то признаку и есть фенотипическое отличие.

Взаимодействие генов:

1) Алельных

   А) Доминирование

   Б) Ко-доминирование – оба аллельных гена активны

   В) Неполное доминирование – ослабление действия доминантного гена при действии рецесивого

2) Неаллельных

   А) Комплементарность – может возникать новый признак (часто патологический)

   Б) Эпистаз – подавление одного гена другим

   В) Зависимость проявления гена от генотипа, как системы представляет собой эффект положения

 Различия генома:

1)      Уникальные последовательность (60% генома) – структурные гены в единичном экземпляре.

2)      Длинные повторы, короткие повороты, саттелитные ДНК. Роль их – каркас ДНК, регуляторы действия системы генов, репарация ДНК, формирование конформационных структур.

 

Типы наследования:

  1. Моногенное (менделевское) наследование

1)      Аутосомно-доминантное

2)      Аутосомно-рецессивное

3)      Х-сцепленное доминантное

4)      Х-сцепленное рецессивное

5)      У-сцепленное (голандрическое)

  1. Митохондриальный тип (неядерный)
  2. Полигенное

 1. Моногенное наследование

1) аутосомно-доминантный тип: мутантный ген проявляется в гомо и гетерозиготном состоянии. Протекает легко или поздно выявляется. Заболевание постоянно передается из поколения в поколение (исключение составляет мутации denova). Риск рождения больного ребенка 50%. Оба пола поражается с одинаковой частотой. Оставшиеся члены семьи остаются здоровы, после брака рождаются больные дети.

2) Аутосомно-рецессивный тип: заболевание начинается рано и протекает тяжело. Больные дети у клинически здоровых родителей. Может заболевание прослеживаться у родственников в родословной по горизонтали. Риск рождения больного ребенка 25%. Гетерозиготное носительство. Генетический изолят – группа лиц, изолированная от общей популяции по национальному, религиозному, географическому или другой причинам (Костромские леса, медвежьи углы).

3) Х-сцепленный доминантный тип: у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы. У матери равнозначная вероятность рождения больных дочерей

4) Х-сцепленное рецессивное: рецессивный, сцепленный с полом. Заболевание у мужчин, родственников пробанда, здоровых женщин, отсутствует прямая передача от отца к сыну. Дочери являются прямыми носителями. Болеют в основном мужчины (гемофилия, болезнь Дюшена-Беккера).

5) У-сцепленное (голандрическое): передается от отца к сыну (гипертрихоз ушных раковин, синдактилия).

2. Митохондриальный (цитоплазматический): заболевание передается от больной матери ко всем детям, болезнь передается по женской линии, болеют девочки (миоклональная эпилепсия, МЭРФ, болезнь Либора). Ген находится в яйцеклетках.

3. Полигенное наследование: сегрегация в семьях, предрасположенность зависит от:

1) степени родства с больным пробандом;

2) числа больных родственников;

3) Тяжести болезни;

4) Пола;

5) Наследуемости заболевания. Чем больше генов обуславливает заболевание, тем больше вероятность заболеть. Наследуемость мультифакториальных заболеваний: шизофрения 85%; бронхиальная астма 80%.

 Критерии полигенности:

- Если конкордантность монозиготных близнецов в 4 раза больше, чем у дизиготных близнецов, то это полигенное наследование.

- Сегрегационное отношение: если доля симпсов в семьях с 1 больным родителем в 2,5 раза и больше, чем доля больных сибспов и здоровых родителей, то это полигенное заболевание.

 Виды генных мутаций:

  1. Миссенс – изменение смысла кодона
  2. Нонсенс – мутация, с образованием кодона – терминатора
  3. Сдвиг рамки считывания
  4. Делеция
  5. Инверсия
  6. Нарушение сплайсинга
  7. Экспансия тринуклеотидных повторов

Классификация моногенных болезней:

  1. По типу наследования
  2. По органному и системному типу (болезни НС, ЖКТ, ССС, СТК и клета, коди и придатков, эндокринной системы)
  3. По этиологии

1)      Болезни с установленным первичным дефектом (ген известен)

2)      Болезни с неустановленным первичным дефектом

  1. По нарушению вида обмена веществ (НБО – наследуемые болезни обмена – белков, липидов, пуринов и пиримидинов, металлов, парфирина и билирубина)

 Классификация моногенных наследственных болезней:

1. Моногенные наследственные болезни ЦНС

1)      МНБ с преимущественным поражением экстрапирамидной системы

- Гепатолинтикулярная дегенерация (болезнь Коновалова-Вильсона). Аутосомно-рецессивный.

- Хорея гентингтона (аутосомно-доминантный)

- Торзионная дистония (аутосомно-рецессивный)

                2)     Наследственный спино-церебеллярные сегенерации

                               - Спиноцеребеллярные атрофии с аутосомно-доминантным типом наследования –

                               наследственная СЦА 1 типа.

- СЦА с рецессивным типом наследования, в том числе Болезнь фридрейха

                               - Атаксия – телеангиоэктазия (синдром Луи-Бар). Аутосомно-рецессивное.

                3) Наследственная спастическая параплегия

                               - Спастическая параплегия Штрюмпеля. Доминантный тип наследования

2. Эпилепсии и эпилепсические синдромы

1) С картированным геном

                                -Ювенильная миоклоническая эпилепсия

2) С полигенным наследованием

                                - Семейно-височные эпилепсии

3. Наследственные болезни нервно-мышечной системы

                1) Врожденная структурная миопатия и дистрофия

                               - Болезни центрального стержня

                2) Прогрессирующие мышечные дистрофии

                               - ПМД Дюшена-Беккера. Рецессивный, сцепленный с полом.

                               - Конечностно-поясничные формы с доминантным типом наследования

                               -Конечностно-поясничные формы с рецессивным типом наследования (в том числе

                              тип Эрбра)

                               - Дистальная миопатия

                3) Миотонии

                               - Генерализовання форма (болезнь Томсона). Аутосомно-доминантный.

                               - Атрофическая (болезнь Кушмана-Батетта). Аутосомно-доминантный.

                4) Денервационные амиотрофии (вторичные, неврогенные ПМД)

                               - Спинальные (1 тип Верднига-Гоффмана; 3 тип Кугельберга-Геландера)

                               - Наследственные новропатии

                5) Наследственные пароксизмальные миопатии

                               - Невральная амиотрофия Шарко-Мари. 1 тип. Аутосомно-доминантный.

                               - Гипокалиемическая форма. Аутосомно-доминантная.

                               -Гиперкалиемическая форма. Аутосомно-доминантное.

4. Факоматозы

                - Туберозный склероз

                - Нейрофиброматоз Реклинггаузена

                - Энцефалотригеминальный

5. Наследственные болезни метаболизма с поражением НС.

                - Липидозы (ганглиозидозы, болезнь Гоше)

                - Лейкодистрофии (болезнь Крабба, Болезнь Александера)

                - Мукополисахаридозы

                - Муколипидозы

                - Болезнь, обусловленная нарушением обмена аминокислот (фенилкетонурия и пр.)

 

Профиллактика наследственных заболеваний:

Первичная профилактика – комплекс мероприятий, который предупреждает появление больного ребенка (предупреждает зачатие)

Вторичная профилактика – коррекция проявления патологического генотипа.

 Подходы к профилактике:

  1. Управление экспрессией генов (диетическое питание, лекарственные меры).
  2. Преконцепционная профилактика (недостаточность Г-6-ФД – сульфаниламидные препараты – гемолиз эритроцитов; чувствительность к дитилину – дитилин – длительная остановка дыхания)
  3. Элиминация эмбрионов и плодов (преждевременные роды, спонтанные аборты)
  4. Генно-инженерные подходы – на уровне эмбриона проводят операции (введение нормального гена в брюшную полость плода 12 недель беременности. В настоящее время можно радотать на уровне яйцеклетки и спермотазоида.
  5. Планирование семьи. При высоком риске заболевания семье рекомендуют отказаться от деторождения.
  6. Отказ от кровнородственного брака
  7. Отказ от брака гетерозиготных носителей
  8. Отказ от рождения ребенка женщиной после 30-35 лет
  9. Охрана окружающей среды
  10. Медико-генетические консультации (структурная единица, которая сформирована в рамках субъекта РФ)

Показания для медико-генетического консультирования:

- Рождение ребенка с врожденным пороком развития

- Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье

- Задержка физического и умственного развития.

- Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения

- Близкородственные браки

- Воздействие тератогенов в первый триместр беременности

- Неблагоприятное протекание беременности (сейчас благоприятно протекает только 25%  

   беременностей)

Врач-генетик ставит диагноз наследственных заболеваний, делает прогноз рождения детей (диагноз – прогноз – заключение – совет)

 Методы пренатальной диагностики:

1.  Просеивающие

- Медико-генетическое консультирование

- Определение уровня АФП в сыворотке крови беременных

- Определение ХГ

- Неконъюгированный эстриол

- Ацетилхолинэстераза

До и во время беременности с 16 по 20 неделю.

2. Неинвазивные

- УЗИ (6-24 недель)

 3.  Инвазивные

- Хорионбиопсия (9-11 недель)

- Плацентобиопсия (11-22 недели)

- Антиоцентез (15-17 недель)

- Кордоцентез (18-22 недели)

- Биопсия кожи (14-16 недель)

- Биопсия мышц (18-22 недели)

- Фетоскопия (18-22 недели)

 Врожденные пороки развития:

ЦНС- анцефалия, энцефалоцеле

Конечности – редуцирование

Сердце – пороки

Почки – агенезия почек, поликистоз

ЖКТ – атрезия ДПК

Цитогенетическое исследование (лимфоциты плода, клетки хориона) – возраст женщины 35 лет, наличие хромосомных мутаций у одного из родителей, низкий уровень АФП, результаты УЗИ.

Молекулярно-генетичесие или иммунологические исследования (хорион, кровь, амниотические клетки) – высокий риск рождения ребенка с генетической болезнью, гетерозиготное носительство, диагностика инфекций плода, иммунодефицит.

Патоморфологическое исследование – высокий риск рождения ребенка с тяжелым генетическим заболеванием.

Фетоскопия – уточнение диагноза врожденных пороков развития

ПРЕДМЕТЫ

О НАС

«Dendrit» - портал для студентов медицинских ВУЗов, включающий в себя собрание актуальных учебных материалов (учебники, лекции, методические пособия, фотографии анатомических и гистологических препаратов), которые постоянно обновляются по ходу учебного процесса в ЯГМУ.