Медицинская генетика

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА

(молекулярные, ферментопатии, энзимопатии)

Это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. А если мутации в индивидуальных генах являются причиной болезни, то закономерности их наследования соответствуют законам Г. Менделя (исключения составляют болезни, обусловленные мутациями ДНК митохондрий).

Генные болезни можно подразделить на группы согласно типам наследования:

- аутосомные (доминантные и рецессивные)

- Х-сцепленные (доминантные и рецессивные)

- Y-сцепленные (голандрическое наследование)

- митохондриальные

 Клинические особенности генного заболевания связаны с конкретным действием мутантного гена, которое начинает проявляться на молекулярном уровне, а затем на уровне клетки, органа и организма в целом.

Наиболее часто встречаются следующие варианты проявления мутантных генов:

1)      синтез аномального белка, не способного выполнять специфические функции (серповидно-клеточная анемия)

2)      отсутствие выработки первичного продукта (например, фермента)  нарушает нормальный процесс обмена веществ в клетках

                                                            Тироксин               

                                                                   ↑ 2

Диета → Фенилаланин → Тирозин → ДОФА → Пигмент меланин

1                                                                               3

1 блок – фенилкетонурия;  2 блок – недостаточность тироксина; 3 блок - альбинизм

Тот же самый принцип: мутантный ген → патологический первичный продукт, действует и для генов, которые осуществляют контроль за дифференцировкой клеток и органогенезом. Если первичный продукт морфогенетического гена аномальный, то необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток не последует. Соответственно мутация в таких генах приводит к врожденным порокам развития.

Процессы, происходящие на молекулярном уровне, неизбежно отражаются отдельных клеточных структурах и всей клетке в целом. При этом различные мутации затрагивают определенные органоиды клеток (лизосомы, пероксисомы, митохондрии, мембраны) и типы клеток. Так, например, отсутствие белков-рецепторов на клеточной мембране может быть причиной семейной гиперхолестеринемии, синдрома тестикулярной феминизации, витамин D-резистентного рахита.

Для многих генных болезней характерна генетическая гетерогенность. В генетике существует понятие «генокопии» - различные генетические нарушения (мутации), приводящие одинаковым фенотипическим проявлениям (заболеваниям).

В качестве примера можно привести наследственное заболевание – семейная гиперхолестеринемия (аутосомно-доминантный тип наследования). В настоящее время известны несколько типов мутаций рецепторов ЛНП: первые мутации проводят к полному отсутствия рецепторов, вторые – дефектные рецепторы неспособны связывать ЛНП, третьи – рецепторы образуются нормальные, но не могут собираться в группы в окаймленных ямках. Независимо от типа мутаций у больных проявляется основной признак заболевания – высокое содержание холестерина в крови. При этом степень выраженности признаков заболевания зависит от генотипа организма.

Фенилкетонурия – аутосомно-рецессивное заболевания (12, q22-24) аминокислотного обмена. Недостаточность фермента фенилаланингидроксилазы приводит к накоплению фенилаланина в крови, к образованию избыточного количества ФПК, которая нарушает формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС. Дети рождаются здоровыми, но в первые месяцы после рождения появляются клинические признаки: повышенная возбудимость, повышенный тонус мышц, судорожные припадки, характерный «мышиный запах». Позже развивается умственная отсталость и микроцефалия. У больных снижается или прекращается синтез меланина, поэтому отмечается снижение пигментации кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз.

Для диагностики генных болезней человека используются биохимические методы и методы ДНК-диагностики. Основными методами лечения больных являются диетотерапия, заместительная и симптоматическая терапии.

Митохондриальные болезни

Возникновение этих заболеваний связано с изменением ДНК митохондрий. Геном митохондриальной ДНК полностью расшифрован. В нем есть гены рибосомальных РНК, 22 тр-РНК и 13 полипептидов, участвующих в реакциях окислительного фосфорилирования. Большинство митохондриальных белков кодируются генами ядерной ДНК, транслируются в цитоплазме, а затем поступают в митохондрии. ДНК митохондрий наследуется по материнской линии. В цитоплазме яйцеклетки содержатся тысячи митохондрий, в то время как митохондрии сперматозоида не оказываются в зиготе. Поэтому мужчины наследуют мт-ДНК от своих матерей, но не передают е своим потомкам.

В каждой митохондрии содержится 10 и более молекул ДНК. Обычно все копии мт-ДНК идентичны. Иногда, однако, в мт-ДНК возникают мутации, которые могут передаваться как дочерним митохондриям, так и дочерним клеткам.

Клинически мутации могут проявить себя в виде различных симптомов в любом органе или ткани и в любом возрасте. Наиболее энергозависимыми, а поэтому уязвимыми являются мозг, сердце, скелетные мышцы, эндокринная системы, печень. Поражения нервной системы обычно сопровождаются судорогами, нарушение координации (атаксия), снижением интеллекта, нейросенсорной глухотой.

Примеры наследственных болезней: атрофия дисков зрительных нервов Лебера (острая потеря центрального зрения, может проявиться в любом возрасте), митохондриальная энцефаломиопатия.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

Это один из видов специализированной медицинской помощи населению. В консультации работают врачи-генетики, а также другие специалисты (акушеры, педиатры, эндокринологи, невропатологи). Основные задачи консультации:

- оказание помощи врачам в постановке диагноза наследственного заболевания

- определение вероятности рождения ребенка с наследственной патологией

- объяснения родителям смысла генетического риска

Этапы консультирования:

1.Обследование больного и постановка диагноза наследственного заболевания. Для этого используются различные методы: цитогенетический, биохимический, ДНК-диагностики. Показаниями для консультирования являются:

- установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье

- рождение ребенка с пороками развития

- повторные спонтанные аборты, мертворождения, бесплодие

- отставание детей в психическом и физическом развитии

- нарушение полового развития

- кровнородственные браки

- возможное воздействие тератогенов в первые 3 месяца беременности

2. Определение риска рождения больного ребенка. При определении риска возможны следующие ситуации:

а) при моногенно наследуемых заболеваниях расчет риска основывается на законах Г.Менделя. При этом учитываются генотип родителей и особенности проявление гена (пенентрантность и экспрессивность).

б) при полигенно наследуемых заболеваниях (болезни с наследственной предрасположенностью) для расчета риска используют специальные таблицы и при этом учитываются следующие особенности:

- чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда

- чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболевания у его родственников

- риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной кровный родственник

в) спорадические случаи заболевания: у фенотипически здоровых родителей рождается больной ребенок, при этом отсутствуют данные в сходной патологии у родственников. Причины:

- генеративные мутации у кого-то из родителей или соматические мутации на ранних стадиях эмбрионального развития

- переход рецессивного гена в гомозиготное состояние

- сокрытие одним из родителей семейной патологии.

3. Заключение консультации и советы родителям. Генетический риск до 5% рассматривается как низкий и не является противопоказанием для деторождения. Риск от 6 до 20 % - определяется как средний и расценивается как противопоказание к зачатию или как показание к прерыванию беременности. Независимо от степени риска целесообразно проведение пренатальной диагностики.

           Пренатальная (дородовая) диагностика.

Многие болезни можно выявит еще до рождения ребенка. При обнаружении тяжелых заболеваний у плода, врач предлагает семье искусственное прерывание беременности. Окончательное решение вопроса об этом должна принять семья. К методам дородовой диагностики относятся:

           1. Биопсия ворсин хориона. Производится  на 7-9 неделе беременности. Служит для выявления хромосомных дефектов, активности ферментов с целью диагностики наследственных болезней обмена и ДНК- диагностики.

           2. Амниоцентез (взятие околоплодной жидкости с содержащимися в ней клетками). Производится начиная с 12-14 недель беременности.

           3. Кордоцентез (взятие крови из пупочных сосудов) производится на 20-25 неделе беременности и используется для тех же целей.

           4. Анализ крови матери. Выявление α-фетопротеина (белок, который вырабатывается печенью плода и проникает через плацентарный барьер в кровь матери). Увеличение его в несколько раз на 16 неделе беременности может указывать на дефекты нервной трубки. Снижение его концентрации по отношении к норме может указывать на синдром Дауна.

           5. Ультразвуковое исследование плода производится на всех сроках беременности. УЗИ исследование – главный метод визуального определения пороков развития плода и состояния плаценты. УЗИ исследование рекомендуется проводить всем женщинам не менее 2 раз в течение беременности.