Химиотерапия

Химиотерапия.

-это направленное воздействие специальными лекарственными средствами на возбудителей инфекции или клетки опухолей.

Учение о химиотерапевтических препаратах основывается на работах Пауло Эрлиха. В 1885 году сформулировал идею химиотерапии. Он доказал, что химиопрепараты избирательно взаимодействуют с клетками, а которых для них есть рецепторы. Эрлих установил активность бензидиновых красителей в отношении трипаносом(возбудителей сонной болезни). Это первый химиопрепарат. Далее получен Сальварсан – эффективен для лечения сифилиса.

В 1932 году в Германии были синтезированы сульфаниламидные препараты. У нас в стране синтезировали Стрептоцид. Урасольфазол, Норсльфазол и др. – активно применяются. Эти препараты блокируют включение парааминобензойной кислоты в молекулу фолиевой кислоты. Те бактерии, которые должны синтезировать фолиевую кислоту, погибают под влиянием этих препаратов. Клетки макроорганизмов получают фолиевую кислоту и не чувствительны к данным препаратам.

 Мишени для химиопрепаратов – бактерии, вирусы, риккетсии, грибы, хламидии, микоплазмы, простейшие, гельминты.

 Принципы классификации химиопрепаратов

1. По назначению
2. По эффекту действия на мишень
3. По способу получения
4. По химическому строению
5. По механизму действия

 По назначению химиопрепараты

1. Антибактериальные
2. Антигрибковые
3. Антивирусные
4. Антигельминтовые
5. Антипротозойные
6. Противоопухолевые

По эффекту действия

1. Бактерицидное действие(вызывают гибель мишени-патогена)
2. Бактериостатические(полное или частичное торможение патогена)

По происхождению

1. Природные(из бактерий, грибов, растений, животных)
2. Полусинтетические – получены из природных путем модификации молекулы
3. Синтетические – являются аналогами природных, но синтезированы искусственно

В настоящее время используются следующие химиопрепараты

1. Препараты, блокирующие ростовые факторы бактерий

2. Антиметаболиты – аналоги витаминов, аналоги аминокислот и аналоги азотистых                 

    оснований.

Для характеристики безопасности химиопрепаратов используются показатель – химиотерапевтический индекс – это отношение минимальной терапевтической дозе к максимальной переносимой дозе. Этот показатель должен быть меньше 1, тогда препарат может быть использован.

Антибиотики

-это вещества биологического происхождения, оказывающее губительное действие на микроорганизмы и клетки опухолей.

Учение об антибиотиках базируется на изучении микробного антагонизма.

Микробный антагонизм – форма симбиоза, при которой один из партнеров наносит вред другому. Этот вред может быть результатом –

      1.   Выделение продуктов метаболизма – кислот.

      2.   Результатом

1. Результатом деления бактериоцинов
2. Результат истощения питательной среды или кислорода
3. Результат выделения протеаз
4. Результат выделения токсических продуктов.

Микробный антагонизм был открыт Пастером, который установил, что синегнойная палочка тормозит развитие возбудителя сибирской язвы. Так и стало развиваться учение об антибиотиках.

Открыты антибиотики Флемингом в 1920 году. Флеминг отметил, то зеленая плесень – грибы рода пеницилиум, обладают антибактериальными свойствами. В 1940 году удалось выделить пенициллин в химически чистом виде. В 1943 году в США налажено промышленное производство пенициллина. У нас в эти же году Ермольева наладила производство Пенициллина.

Пенициллин и другие антибиотики – это продукты метиаболизма(вторичные метаболиты), которые не действуют на продуцента, но эффективны в отношении микроорганизмов других видов.

Свойства антибиотиков. По происхождению

1. Бактериального происхождения – продукт метаболизма, антибиотики могут выделяться различными бактериями. Пиоцианин – синегнойная палочка, Полиформин – кишечная палочка, бациллы выделяют грамитидин и полимиксин.
2. Актиномицеты и грибы – Пенициллин – грибы рода Пеницилиум. Стрептомицина, тетрациклина
3. Антибиотики могут быть растительного происхождения. Они называются фитанцидами. Фитанциды – это летучие антибиотики, которые выделяются высшими растениями, такими как чеснок, лук, хвойного происхождения и их трудно выделить, химически чистыми. Рекомендуется применять эти продукты. Из чеснока – аллицин, пизин – из гороха.
4. Антибиотики, из организма животных. Выделен лизоцим, экмолин – из икры.

По химическому составу

1. Антибиотики, имеющие азотсодержащие гетероциклические соединения – бетталактамное кольцо - пеницилин
2. Антибиотики, имеющие ароматическое соединения
3. Тетрацикины
4. Аминогликозидные соединения с аминосахарами в составе
5. Макролиды – имеющие макроциклические кольца, связанные с аминосахарами
6. Ациклические соединения – нистотин, леворин – противогрибковые.

По механизму действия

1. Антибиотики, которые нарушают синтез пептидогликана – действуют на клеточную стенку. Гр(+). Пенициллины, цефалоспорины, карбопенемы, гликопептиды и монобактамы
2. Антибиотики, которые нарушают синтез белка на рибосомах – аминогликозиды, макролиды, тетрациклины, линкозамины, оксазалидиноны, рифампицины.
3. Антибиотики, которые нарушают репликацию бактериальной ДНК – хинолоны, нитроимидозолы, нитрофураны

 Определение концентрации антибиотиков в биологических жидкостях.

Определить концентрацию можно

1. химическими методами
2. биологическими методами. Он проводится следующим образом. Берут разведение антибиотиков в определенных концентрации. Парралельно делают разведение биологической жидкости. Затем добавляют тест-культуру и сравнивают литическое действие антибиотика и отстутсвие/проявление роста в биологической жидкости.

Определение чувствительности бактерий к антибиотикам.

1 способ – метод бумажных дисков, диско-диффузионный метод, метод диффузии в агар или метод Кирби-Бауэра .

Проводят посев газоном на поверхность агара и помещают сверху диски, пропитанные антибиотиком. Учет результатов – по диаметру стерильной зоны вокруг диска. Это качественный метод. Можно выявить чувствительные, среднечувствительные и устойчивые микроорганизмы.

2 способ – метод серийных разведений в плотной или жидкой питательной среде. Разводят антибиотик в жидкой или плотной питательной среде. Засевается исследуемая культура и определяют минимальную ингибирующую концентрацию препарата или минимальную подавляющую концентрацию в  мкг на мл. – наименьшая концентрация антибиотика полностью подавляющая рост бактерий.

3 способ – E-тест – определяется минимальная ингибирующая концентрация(МИК) антибиотика. Вместо дисков используют полоски с антибиотиком, имеющие на обратной стороне шкалу значений МПК.

4 способ – ускоренные методы определения чувствительности, которые позволяют дать ответ через 3- 4 часа, по биохимическим изменениям среды вокруг диска.

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам. До 90% синегнойных палочек устойчивы к антибиотикам. Формируются антибиотико резистентность даже к новым антибиотикам.

Виды резистентности.

1. Природная, когда у микроба отсутствует мишень или недоступна мишень для антибиотика
2. Приобретенная резистентнотсь. Формируется при развитии бактерий в среде с антибиотиками

Генетические основы ресзистентности.

1. Мутация и селекция резистентных штаммов. Они могут быть спонтанными
2. Передача R плазмид, которые несут гены, кодирующие синтез ферментов бета лактамаз.
3. Перенос трнспазонов(мигрирующие генетические последовательности). Они могут нести гены резистентности – r гены и они могут перемещаться из хромосомы в плазмиду и из плазмиды в плазмиду.

Реализация этих механизмов

1. Инактивация антибиотика за счет выработки ферментов
2. Модификация мишени, формирование обходного пути метаболизма
3. Недоступность мишени для антибиотика. Это происходит путем снижения проницаемости антибиотика через клеточные мембраны, либо выталкивается из клетки.

Методы преодоления резистентности

1. Добиваться необходимо бактерицидного действия препарата. Это достигается повышением дозы, использование новых антибиотиков и местное введение антибиотиков
2. Ограничение применения антибиотиков для профилактики
3. Применение антибиотиков узкого спектра действия
4. Смена препарата при неэффективности
5. Применение по чувствительности
6. Инактивация ферментов, разрушающих антибиотики. Клавулоновая кислота
7. Ограничение антибиотиков в ветиринарии
8. Не использование антибиотиков, как факторов роста.

Побочное действие антибиотиков

1. Аллергические реакции, которые могут быть от анафилактического шока до аллергических реакций кожи, слизистых.
2. Могут возникать токсические реакции, например поражение системы крови рифаапецином
3. Могут возникать поражение почек, печени – гетероциклины
4. Может возникать нарушение слуха – амидогликозиды.
5. Развитие реакции обострения Яриша - Герксгеймера – токсический удар, токсический шок, возникает при бактерииэмии. Назначение антибиотика вызывает гибель бактерий и интоксикацию за счет продуктов разрушения бактерий. Менингоковая инфекция, брюшной тиф, сепсис, лептоспироз.
6. Дисбактериоз – формирование резистентности к антибиотикам

Рациональная антибиотикотерапия.

1. Определение вида возбудителя, для назначения препаратов узкого спектра действия.
2. Применение антибиотиков по чувствительности.
3. Учитывается переносимость антибиотика организмом. Обязательно анамнестические знания, ставят аллергические пробы.
4. Учет фармо генетики – всасываемость, накопление, распространение в тканях и вывежение.
5. Изучение распространенности устойчивых штаммов в стационарах, районах.