Гемобластозы

Гемобластозы - группа опухолей, развившихся из клеток кроветворной ткани. Гемобластозы подразделяются на три группы:

1. Лейкозы - злокачественные опухоли кроветворной ткани  с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссеминацией в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях.

2. Гематосаркомы - внекостномозговые, первоначально локальные, опухоли (преимущественно в лимфатических узлах) представленные разрастанием бластных клеток, образующих солидные опухоли и с их возможной генерализацией в кроветворные органы, включая КМ.

3. Лимфомы - опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов и образованные разрастанием ткани идентичной лимфа­тическому узлу, но мало или совсем не поражающие КМ.

 

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

Частота встречаемости гемобластозов на 100000 жителей равняется: в западной Европе — 7,5, в США — 6,71, на территории СНГ — 7,10.11. При анализе статистического материала за последние 20-30 лет выяснилось, что заболеваемость гемобластозами повсеместно возросла. Вопреки лечению известными терапевтическими средствами, смертность от лейкозов удваивается за каждые 20-25 лет. Частично это обусловлено совершенствованием методов диагностики и статистики. Заболеваемость участилась в ряде цивилизованных стран в связи с резким повышением средней продолжительности жизни (например, в СНГ с 35 лет до 70 лет). Согласно данным зарубежной статистики, повышение за последние годы смертности от системных заболеваний крови происходит более интенсивно, чем от других заболеваний (кроме рака и инфаркта миокарда). Статистика всех стран показывает, что сельское население болеет гемобластозами реже, чем городское; мужчины страдают чаще, чем женщины. Преобладает у мужчин хронический лимфолейкоз (в 2,1 раза чаще, чем у женщин). У детей чаще встречается заболевание, впервые пять лет жизни, причем абсолютно преобладает острый лейкоз, особенно лимфобластный варианта. Между 20-45 годами чаще встречается хронический  миелолейкоз.

Интересные данные показывает статистика в отношении промышленных районов, где заболеваемость выше, чем в сельскохозяйственных районах.  В Японии лейкозы встречаются в 2-3 раза  реже, чем в США, а хронические лимфолейкозы вовсе отсутствуют. У евреев преобладает хронический лимфолейкоз, а в США все варианты лейкозов в 7 раз чаще встречаются у белого населения, чем у негров.

 

ЭТИОЛОГИЯ

Причины гемобластозов окончательно не выяснены, но установлен ряд факторов, влияющих на частоту их разви­тия.

1. ИОНИЗИРУЮЩЕЕ ИЗЛУЧЕНИЕ.

Доказательствами роли ионизирующего излучения в развитии лейкозов является значительное увеличение через 5-7 лет заболеваемости острым миелобластным лейкозом среди жителей японских городов Хиросима и Нагасаки, подвергшихся атомной бомбардировке, а также увеличение заболеваемости хроническим миелолейкозом среди пациентов, получавших лучевую терапию по поводу злокачественных заболеваний различной локализации. Ионизирующая радиация в основном способствует возникновению острого лейкоза и хронического миелолейкоза (ХМЛ), значительно реже лимфом. Малые дозы излучений, применяемые в медицине с диагностической целью, не влияет на частоту развития лейко­зов.

2. ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА.

Накоплены сведения о возможном лейкозогенном действии некоторых химических веществ: бензол, летучие органические растворители, ряд лекарственных препаратов: хлорамфеникол и особенно цитостатики (лейкеран, миелосан, азотиоприм, циклофосфан).

Хроническое воздействие бензола имеет место при длительном курении, причем не только у активных, но и у пассивных ку­рильщиков. У мужчин, выкури­вающих 20 пачек сигарет в год, риск заболеть острым миелоид­ным лейкозом в течение жизни в 3-4 раза выше по сравнению в некурящими. Считают, что 24% случаев смерти от миелоидного лейкоза связаны с курением сигарет.

Определенную роль в развитии лейкозов могут играть химиотерапевтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее лейкозогенными считаются мелфалан, миелосан, азатиоприн, циклофосфамид.

Хлорамфеникол вызывает аплазию КМ с исходом в острый миелоидный лейкоз.

3. ВИРУСЫ

Подтверждено вирусное происхождение лейкозов и лимфом у крупного рогатого скота, кур, мышей, крыс, кошек, обезьян.  Относительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заметить, что доказана лишь роль герпес-вируса Эпштейна-Барра в развитии лимфомы Беркитта и ретровируса HTLV в развитии Т-клеточного лимфолейкоза. Однако до настоящего времени не получено доказательств о том, что инфицирование только этими вирусами без влияния каких-либо дополни­тельных факторов становится причиной развития опухоли.

 

4. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ.

Некоторые хромосомные аномалии, в частности синдром Дауна (трисомия по 21-ой хромосоме), синдром Потау (трисомия по 13-ой хромосоме) предрасполагают к развитию миелоидных лейкозов. Заболеваемость возрастает при на­следственных заболеваниях, сопровождающихся повышенной ломкостью хромосом - анемии Фанкони, атаксии-телеангиэктазии.

5. ОБМЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ.

Некоторые метаболиты триптофана и тирозина, возникающие при нарушении обмена этих аминокислот, способны вызывать хромосомные мутации и оказывать иммуносупрессивное действие.

ПАТОГЕНЕЗ

В настоящее время общепризнанной является клоновая теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки яв­ляются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки-предшественницы. Мутация родоначальной кроветворной клетки происходит под вли­янием этиологических факторов и заключается в повреждении генетического аппарата клетки, в результате чего гемопоэтическая клетка при­обретает способность к гиперпролиферации и утрачивает способность дифференцироваться.

 Лей­козы в своем развитии проходят два этапа: первый — образование доб­рокачественной моноклоновой опухоли; второй — формирование злокачественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации. Первый этап формирования лейкозов начинается с мутации родо­начальной кроветворной клетки, она приобретает способность интен­сивно пролиферировать и дает потомство клеток — клон. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нет метастазирования в органы и ткани (доброкачественный опухоле­вый рост). Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома. Поэтому на втором этапе развития лейкозного клона вследствие повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутациям, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной. Опухолевые клетки по-прежнему интенсивно пролиферируют, но одновременно утрачивают способность к дифференциации. Далее опухолевый клон начинает развиваться по законам опухолевой прогрессии:

  •  угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге;
  • замена в опухолевой массе дифференцированных клеток бластами, которые теряют способность к дифференциации и нередко вообще становятся морфологически и цитохимически недифференцированными;
  • появление способности лейкозных клеток расти и размножаться вне органов кроветворения;
  • уход лейкозных клеток из-под контроля цитостатической терапии.

В результате опухолевой прогрессии формируется клиническая картина лейкоза.

КЛАССИФИКАЦИЯ

 В настоящее время лейкозы классифицируют, как правило, на основании морфологических и цитохимические особенности субстратных клеток (клеток, составляющих субстрат опухоли).

 Прежде всего, лейкозы подразделяются на острые и хронические. Подразделение лейкозов на острые и хронические подразумевает не течение лейкоза, а тот морфологический субстрат, который лежит в основе заболевания. При острых лейкозах - это бластные, недифференцированные клетки, а при хронических лейкозах — это созревающие и морфологически зрелые элементы крови.

Среди множества различных классификаций острых лейкозов наибольшее признание получила классификация франко-американо-британской группы (FAB, 1976), на основе которой выделяют миелоидные и лимфобластные формы острого лейкоза. В свою очередь в группе острых миелоидных лейкозов выделяют 8 их вариантов, а в группе острых лимфобластных лейкозов – 3 типа.

 

FAB-классификация 

ОМЛ разделяют на восемь классов:

Мо - ОМЛ с минимальным созреванием клеток - 3 %

М1 - острый миелобластный лейкоз без созревания клеток - 16 %

М2 - острый миелобластный лейкоз с созреванием клеток - 32 %

М3 - острый промиелоцитарный лейкоз - 10 %

М4 - острый миеломоноцитарный лейкоз — 19 %

М5 - острый моноцитарный лейкоз - 14 %

М6 - острый эритролейкоз — 6 %

М7 - острый мегакариобластный лейкоз - менее 1 %.

 

ОЛЛ разделяется на три класса:

L1  - с малыми размерами бастов;

L2 – с крупным размерами блстов;

L3 – с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркитта.

 

Хронические лейкозы подразделяются на лейкозы миелогенного и лимфогенного происхождения. Основываясь на количестве лейкоцитов в единице объема крови, лейкозы подразделяют на: лейкемические (количество лейкоцитов выше 60 000); сублейкемические (количество лейкоцитов от 6000-60000); алейкемические (количество лейкоцитов ниже нормы).

ОСТРЫЕ  ЛЕЙКОЗЫ

Распространенность.

Острые лейкозы распространенны повсеместно, в разных странах среднегодовой показатель заболеваемости колеблется от 1,8 до 4,3 на 1000000 населения. У взрослых 80% острых лейкозов составляет их миелобластный вариант, у детей до 90% случаев приходится на острый лимфобластный лейкоз.

Клиническая картина.

В течение острого лейкоза можно выделить 3 стадии: начальную, стадию выраженных клинических проявлений и терми­нальную. Начальные проявления заболевания не имеют патогомоничных признаков.

Варианты начальной стадии.

 Можно выделить следующие варианты начала острого лейкоза:

1.Острое начало — наблюдается у 50% больных и характеризуется высокой температурой тела (иногда с ознобами), выраженной слабостью, интоксикацией, болями в суставах, болями при глота­нии, болями в животе. Такое начало заболевания, как правило, трак­туют как грипп, ангину, ревматизм, острое респираторное заболевание;

2. Начало заболевания с выраженными геморрагическими явлениями - наблюдается у 10% больных и характеризуется профузным крово­течением различной локализации (носовым, желудочно-кишеч­ным, церебральным и др.);

3. Медленное начало характеризуется развитием неспецифического симптомокомплекса: нарастающей слабостью, прогрессирующим снижением работоспособности, выраженной усталостью, болями в костях, мышцах, суставах, незначительным увеличением лим­фатических узлов, умеренными геморрагическими проявлениями и появлением небольших геморрагии на коже в виде «синяков»;

4.Бессимптомное (скрытое) начало — наблюдается у 5% пациентов, общее состояние больных не нарушается, самочувствие вполне удовлетворительное, при объективном исследовании, как пра­вило, значительных изменений не обнаруживается, правда, иног­да у некоторых больных целенаправленное исследование может выявить незначительное увеличение печени и селезенки. Заболе­вание выявляется при случайном исследовании периферической крови (при заполнении санаторно-курортной карты, прохожде­нии медицинского осмотра при оформлении на работу и т.д.).

 

Стадия развернутой клинической картины.

Стадия развернутой клинической картины острого лейкоза — разви­вается вследствие интенсивной пролиферации, накопления злокачествен­ных лейкозных клеток и выраженных внекостномозговых проявлений. Больные жалуются на резко выраженную прогрессирующую слабость, быструю утомляемость, боли в костях и суставах, боли в области печени и селезенки, повышение температуры тела, головную боль.

Клиническую симптоматику развернутого периода можно сгруп­пировать в 5 основных синдромов:

•    гиперпластический;

•    геморрагический;

•    анемический;

•    интоксикационный;

•    иммунодефицитный.

Гиперпластический синдром обусловлен лейкемической инфильтрацией тканей.

Лейкемическая инфильтрация — основной компонент заболевания, и она может произойти во всех органах и системах организма. В ротовой полости лейкозная инфильтрация с последующим некротическим распадом может создать картину гипертрофического гингивита, язвенно-некротического стоматита, тонзиллита.

Лейкемическая инфильтрация лимфатических узлов дает лимфоаденопатию, которая для острого лейкоза не является характерны симптомом (наблюдается чаще у детей, у взрослых больных - в 30-35 % случаев). Лимфатические узлы при остром лейкозе плотные, безболезненные, лишь при присоединении воспалительного процесса они становятся болезненными.

Селезенка и печень так же, как и лимфатические узлы, подвергаются лейкемической инфильтрации лишь у 25 % больных острым лейкозом. Селезенка плотная, безболезненная только в случаях присоединения периспленита или при возникновения инфарктов становится болезненной. Печень увеличивается почти у всех больных, но незначительно — обычно всего на 1-2 см.

Сердечно-сосудистая система

Лейкемическая инфильтрация сердца при остром лейкозе определяется редко. Ее клиническими проявлениями могут быть тахикардия, аритмии, Диффузные изменения на ЭКГ, снижение фракции выброса по данным ЭХО-КГ

Дыхательная система

В легких лейкозные разрастания могут симулировать очаговые специфические и неспецифические изменения. Лейкемические пневмонии не поддаются антибактериальной терапии. Нередко лейкозные разрастания возникают на плевре и напоминают картину сухого плеврита. В терминальной фазе заболевания иногда они переходят в геморрагический экссудативный плеврит.

Желудочно-кишечный тракт

Очень часто при острых лейкозах поражается желудочно-кишечный тракт. Изменения, наблюдаемые в кишечнике, напоминают изменения при брюшном тифе, дизентерии. Лейкемическая инфиль­трация может произойти в любом отделе желудочно-кишечного тракта и в зависимости от степени выраженности и месторасполо­жения явиться причиной развития анорексии, отрыжки, геморрагического поноса и, наконец, «острого живота» (инфильтрирующий аппендицит, кишечная непроходимость).

 Мочеполовая система

Иногда начало болезни связывают с гематурией, метроррагией,  меноррагией или, наоборот, аменореей. Клиницисты старой школы  обращали внимание на приапизм, рассматривая его как выраженный симптом лейкоза. Этот симптом причиняет больным мучитель­ные боли. Он обусловлен лейкемической инфильтрацией и разви­тием лейкоцитарных тромбов в кавернозных пространствах. Лейкемическая инфильтрация яичек встречается при всех острых лейкозах, но чаще при лимфобластных. Инфильтраты могут возникнуть и в почках, что может привести к почечной недостаточности вплоть до анурии.

Кости и суставы

Уже в начале болезни определенная часть больных отмечает тупые боли в суставах и костях (оссальгии). Интенсив­ные боли в костях, более характерные для детей, обусловлены субперикостальными лейкемическими инфильтратами в эпифи­зах.

Нейролейкемия

В последние десятилетия особое значение придается лейкемической инфильтрации в головном мозге, мозговых оболочках и в нервных стволах. Поражение нервной ткани необратимо, поэтому нейролейкемии являются самым грозным осложнением лей­коза. Клиниче­ская картина нейролейкемии ничем не отличается от клиники дру­гих объемных процессов. Вначале у больного возникает головная боль, потом появляются тошнота, рвота. Из объективных симптомов характерны ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, I Брудзинского, очаговая неврологическая симптоматика, которая связана с локализацией лейкемического инфильтрата. При остром лейкозе возможна также инфильтрация вещества спинного мозга, дающая, в зависимости от уровня рас­положения, соответствующую неврологическую симптоматику (парапарез ног с расстройствами чувствитель­ности и тазовыми расстройствами). Довольно редким дебютом нейролейкемии может быть изолированное поражение черепных нервов.

Эндокринная система

Нередко и без того тяжелая клиника лейкоза ос­ложняется сахарным диабетом при лейкозном поражении подже­лудочной железы, адиссоновой болезнью в результате поражения надпочечников, микседемой при поражении щитовидной железы и  г. п.

Геморрагический синдром  является важнейшим проявлением заболевания. Он обусловлен тромбоцитопенисй, повышением проницаемости стенки сосудов, с дефицитом свертывающих факторов. Геморрагический синдром проявляется обширными внутрикожными ми кровоизлияниями, носовыми, желудочными, кишечными, почечными, легочными, маточными, внутрицеребральными кровотечениями.

Анемический синдром - закономерно развивается у всех больных острым лейкозом, обусловлен резким сокращением красного кроветворного ростка в костном мозге, интоксикацией и кровотечениями. Выраженность анемии четко коррелирует со степенью пролиферации лейкозных клеток в костном мозге.

Интоксикационный синдром характеризуется выраженной общей слабостью, высокой температурой тела, потливостью (особенно ночью), головной болью, отсутствием аппетита, падением массы тела, атрофией мускулатуры, оссалгиями, тошнотой и рвотой.                                                  

Иммунодефицитный синдром характеризующееся развитием различных инфекционно-воспалительных процессов, которые, как правило, принимают тяжелое течение, нередко развивается септическое состояние. Инфекционно-воспалителые заболевания, в первую очередь тяжелые пневмонии, часто приводят к гибели больных.

 Однако следует учесть, что лихорадка может быть проявлением манифестации лейкоза. Лихорадка вследствие самого лейкоза (неопластическая лихорад­ка) отличается от инфекционно-воспалительной лихорадки следую­щими особенностями:

•   температура тела ежедневно выше, чем 38,0°С;

•   длительность лихорадки более 2 недель;

•   отсутствуют клинические проявления инфекции;

•   отсутствуют аллергические механизмы лихорадки;

•   отсутствует положительная терапевтическая реакция на эмпири­ческую антибактериальную терапию;

•  быстро исчезает после приема напроксена и других нестероидных противовоспалительных средств;

•  посевы крови и мочи на бактерии, грибковую флору, вирусную инфекцию отрицательные;

•  программное лечение острого лейкоза цитостатическими средства­ми вызывает стойкую нормализацию температуры тела.

Одной из важнейших особенностей острого лейкоза является дос­таточно быстрое и раннее метастазирование лейкозных клеток, что приводит к развитию внекостномозговых проявлений заболевания.

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Общий анализ крови.

 Основными изменениями общего анализа крови при остром лейкозе являются:

•    анемия;

•    ретикулоцитопения;                                                                    |

•    тромбоцитопения;

•    изменение общего количества лейкоцитов — значительное увеличение  количества лейкоцитов наблюдается у 15% больных острым лейкозом (более 100 х 10/л) за счет лейкозных клеток (лейкемическая форма лейкоза), у остальных больных количество лейкоцитов в периферической крови может оказаться увеличенным  незначительно (сублейкемическая форма) или даже снижено (алейкемическая форма). Таким образом, при алейкемической форме лейкоза наблюдается синдром панцитопении;

•    бластемия ;

•    уменьшение количества зрелых нейтрофилов;

•  феномен «провала» - отсутствие (выпа­дение) промежуточных форм между бластными клетками и зрелы­ми нейтрофильными гранулоцитами, т.е. практически полное отсутствие юных, палочкоядерных лейкоцитов и малое количество сегментоядерных лейкоцитов. В ряде случаев возможно появление в периферической крови молодых клеток, но более зрелых, чем бласты (например, промиелоцитов), однако их количество, а так­же количество следующих за ними более зрелых клеток, невелико и феномен «провала» сохраняется;

•     исчезновение эозинофилов и базофилов;

•    увеличение СОЭ.

2. Анализ пунктата костного мозга (миелограмма) — является обя­зательным в постановке диагноза острого лейкоза. Следует подчерк­нуть, что содержание бластных клеток в костном мозге являетеся ре­шающим признаком в диагностике заболевания.

Для острого лейкоза характерны следующие данные миелограммы:

•    количество бластов составляет 30% и более от числа всех клеток;

•   выраженная редукция эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, что проявляется резким уменьшением коли­чества соответствующих клеток.

3. Трепанобиопсия подвздошной кости  производится, когда цито­логический анализ миелограммы не позволяет с уверенностью поста­вить диагноз острого лейкоза. В трепанате обнаруживаются ха­рактерные признаки: гистологическая картина характеризуется наличием недифференцированных бластных клеток; элементы гранулоцитарного ряда и эритробластного ростка бывают почти пол­ностью вытеснены; резко уменьшено содержание мегакариоцитов, или они полностью отсутствуют; костные перекладины атрофичны и уменьшены в количестве.

4. Цитохимическое исследование препаратов стернального пунктата - имеет большое значение для определения различных вариан­тов острого лейкоза, что важно, прежде всего, для выбора метода лечения;

5. Иммунологические и цитогенетические методы исследования, вы­явление поверхностных клеточных антигенов позволяют дифференцировать различные варианты острого лейкоза.

 

 

 

КИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА.

ОСТРЫЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ (ОМЛ) наиболее распространенный вариант заболевания, у взрослых он выявляется в 50—60 % случаев. Возраст, почти половины, больных превышает 40 лет. Острый миелобластный лейкоз обычно начинается с гематологических наруше­ний. Слабость, утомляемость, бледность кожных покро­вов и другие признаки, свойственные анемии, появление синяков на местах небольших травм, т. е. признаки тромбоцитопенического синдрома — вот те основные явления, которые наблюдаются в начале миелобластной формы острого лейкоза. Реже начало болезни проявляется при­знаками, связанными с угнетением гранулоцитарного ростка: ангиной, подъемом температуры, катаральными изменениями в носоглотке и т. п.

Тяжелое начало болезни с высокой температурой, не­крозами в горле характерно для случаев с глубокой пер­вичной гранулоцитопенией (ниже 0,75—0,5• 103' в 1 мкл крови). Аналогичная картина часто развивается в терми­нальной стадии болезни, когда в развитии гранулоцитопении не последнюю роль играют цитостатики. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением, рано наступаю­щей клинической декомпенсацией процесса.

0стрый миелобластиый лейкоз характеризуется до­вольно малой выраженностью внекостномозговой проли­ферации на протяжении значительной части болезни. Клиническое проявление внекостномозгового роста лейкемических клеток (увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, инфильтрация яичек, яичников, почек, кожи) при остром миелобластном лейкозе всегда означа­ет поздний этап прогрессии. Увеличение селезенки при остром миелобластном лей­козе носит умеренный характер, часто в начале болезни ее пальпировать не удается. В некоторых случаях име­ет место и резкое увеличение селезенки, достигающей своим краем уровня пупка. Печень также в большинстве случаев не обнаружива­ет значительного увеличения.

Гематологическая картина начала острого миелобластного лейкоза может быть различной. Алейкемические формы встречаются сравнительно редко, у большинства больных  процент бластных клеток составляет 50-60% в гемограмме и 80-90% в пунктате костного мозга. Помимо бластных клеток в миелограмме, особенно в гемограмме, выявляются промeжyтoчные зpeлые формы гранулоцитов (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты), что затушевывает феномен «провала», причем иногда в такой степени, что у некоторых больных до исследования пунктата костного мозга ставят диагноз хронического миелолейкоза.

Смерть больного может наступить на любой стадии процесса, на любом этапе прогрессии: и при исключи­тельно костномозговом поражении — от глубокого угнете­ния кроветворения, и при распространении опухолевого роста на разные органы — в результате несовместимых с жизнью нарушений их деятельности. С другой стороны, частой причиной гибели больных является септицемия или другие инфекционные осложнения (пневмония, пери­тонит как следствие некротической энтеропатии, некро­зы в горле и т. п.), обусловленные цитостатическим агранулоцитозом.

Прогноз при этой форме лейкоза зависит от возраста больного. У молодых пациентов он несколько лучше. Частота ремиссий составляет 60-80%, продолжительность ремиссии достигает  12-24 месяца. Продолжительность жизни больных может быть более 3 лет. До 10% больных всех возрастов выздоравливает.

 

ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ (ОЛЛ) по клинико-морфологическим характеристикам значительно отличается от группы миелобластных лейкозов. Этот вариант заболевания наиболее распространен среди детей, преобладает   в   юношеском   возрасте, у взрослых   встречается реже - 25—30 % больных. ОЛЛ характеризуется умеренно прогрессирующим течением заболевания, сохранением относительно удовлетворительного состояния и самочувствия больных.

У половины больных (чаще, чем при других вариан­тах заболеваний) отмечается увеличение периферических лимфатических узлов, печени и селезенки. Гемморрагические проявления в виде мел­коточечных и пятнистых кожных кровоизлияний наблю­даются почти у половины больных, однако лишь в еди­ничных случаях геморрагический синдром доминирует в виде маточных, носовых и кишечных кровотечений, кровоизлияний в мозг.

 Язвенно-некротические изменения кожи и слизистых оболочек, гиперплазия десен и миндалин при ОЛЛ на­блюдаются значительно реже, чем при других вариантах острого лейкоза. ОЛЛ отличается частотой специфиче­ских неврологических проявлений, наблюдаемых у 23— 30 % взрослых больных. При данном варианте острого лей­коза, так же как и при ОМЛ, у многих больных наблюда­ется анемия, однако степень анемизации умеренная. Нередко отмечаются тромбоцитопения, нормальный или не превышающий 50 10у/л уровень лейкоцитов пери­ферической крови. Как правило, выражена бластная трансформация костного мозга.

Прогноз.  Без терапии клиническое течение острого лимфобластного лейкоза не имеет особенностей: нарастает угнетение нормального кроветворения, появляются инфекционные осложнения, геморрагии, прогрессирует анемия. До применения 6-меркаптопурина и преднизолона продолжительность жизни больных детей составляла 2-3 месяца, а взрослых — 2 месяца. В настоящее время ремиссии, полученные в результате проведения комплексной терапии, часты и длятся от нескольких месяцев до нескольких лет. Частота ремиссий  у лиц старше 15 лет составляет 80 %. Если ремиссия у больного длится более 5 лет, то такого пациента можно считать излеченным. При остром лимфобластном лейкозе частота выздоровления – более 50%.

 

КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА

В настоящее время выделяют следующие клинико-гематологические стадии острого лейкоза:

•    первый острый период (первично-активная стадия, развернутая стадия);

•    ремиссия (полная, неполная);

•    рецидив (первый, второй и т.д.);

•    терминальная стадия;

•     выздоровление.

 Логично было бы выделять также начальную стадию острого лейкоза, но своевременно ее диагностировать практически невозможно, учитывая отсутствие патогномоничных признаков заболевания в начальном периоде. Большей частью диагноз начальной стадии острого лейкоза ставится ретроспективно. Однако диагностика начального периода принципиально возможна при своевременном использова­нии полного анализа крови и стернальной пункции у больных с неяс­ным диагнозом и какими-либо неопределенными гематологическими сдвигами (анемия, лейкопения, тромбоцитопения и др.).

Первый острый период  - период, охватывающий время от появления пер­вых клинических признаков заболевания, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от цитостатической терапии. В этом периоде, как правило, имеются четко выраженная клиническая симптоматика острого лейкоза и гематологические его проявления.

Ремиссия  -  нивелирование патологических клинико-гематологических проявлений заболевания под влиянием цитостатической терапии, называемой терапией индук­ции. Различают полные и неполные ремиссии.

 Полная клинико-гематологическая ремиссия характеризуется нормализацией клинической симптоматики (не менее 1 месяца), а также показателей периферической крови (отсутствие бластов) и миелограммы (содержание бластных клеток менее 5%).

Неполная клинико-гематологическая ремиссия - достигнутое под влиянием цитостатической терапии состояние, при котором норма­лизуются клинический статус и гемограмма, но в миелограмме отме­чается не более 20% бластов.

Можно выделить также фазу клинико-гематологического улучше­ния — стадия, индуцированная противолейкозной цитостатической терапией, характеризующаяся значительным уменьшением клинических проявлений заболевания и улучшением показателей периферической крови менее, при этом показатели миелограммы не соответствуют критериям пол­ной или неполной клинико-гематологической ремиссии.

Целесообразно также охарактеризовать термин отсутствие эф­фекта от проводимой цитостатической терапии — это прогрессирование лейкозного процесса или получение результатов худших, чем при клинико-гематологическом улучшении.

Рецидив заболевания - возврат активной стадии лейкоза после пол­ной клинико-гематологической ремиссии в результате выхода оста­точной лейкозной клеточной популяции из-под контроля проводи­мой в ремиссии поддерживающей и противорецидивной терапии.

Выздоровлением считается полная клинико-гематологическая ремис­сия, сохраняющаяся 5 и более лет. Следует заметить, что рецидивы острого лейкоза могут возникать через 6-7 и даже 10-15 лет.

Терминальная стадия острого лейкоза — фаза заболевания, харак­теризующаяся тем, что терапевтические возможности контроля над лейкозным процессом полностью исчерпаны, и наступило необрати­мое тотальное угнетение нормального гемопоэза.

 

 

ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

 

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Хроничес­кий миелоидный лейкоз составляет около 7-15% всех лейкозов. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Заболевание развивается обычно в воз­расте 30-50 лет, в детском и юношеском возрасте хронический миелоидный лейкоз встречается редко (среди всех больных хроническим миелолейкозом лица в возрасте от 5 до 20 лет составляют лишь 10%). Частота хронического миелоидного лейкоза среди детей составляет 1 случай на 1 млн. детского населения (О. О. Никитин, С. А. Мягкова, 1999).

Течение хронического миелолейкоза можно подразделить на три периода: начальный, период выраженных явлений и терминальный период.

Начальный период определить трудно. Заболевание развивается исподволь, скрыто, нередко обнаруживается слу­чайно при исследовании крови.

Вместе с тем у многих больных «начало» миелолейкоза проявляется более заметно: отмечаются быстро развивающаяся адинамия, необыкновенная утомляемость после физической работы, потливость при малейшем напряжении, субфебрильная температура, боли в левом подреберье (от растяжения капсулы селезенки при сравнительно быстром росте этого органа). Реже невралгические симптомы (инфильтративные радикулиты, ишиальгии).

Увеличение селезенки в начале миелолейкоза скорее исключение, а не правило. Селезенка увеличивается сравни­тельно медленно; лишь к 2-3-му году болезни она достигает значительных размеров, выступая из подреберья на 6-7 см. Бы­строе увеличение селезенки является неблагоприятным признаком болезни с худшим прогнозом.

Период выраженных явлений характеризуется прогрессирующим развитием всех симптомов, связанных с не­обычайным усилением процессов новообразования и распада лейкоцитов. Происходит гиперплазия селезенки и печени, значительно реже - лимфатических узлов, развивается анемия и прогрессирующий упадок питания.

Спленомегалия - характерный симптом хронического миелолейкоза. Увеличение селезенки часто сопровождается постоянными тупыми болями, возникающими в связи с растяжением капсулы и торпидно текущим ее воспалением. Иногда боли приобретают очень острый характер, иррадируют в живот, левый бок, левое плечо, сопровождаются коллапсом, по­вышением температуры. Часто в этих случаях аускультативно определяется шум трения селезеночной капсулы, что может встречаться при обширном инфаркте селезенки, кровоизлиянии и спленотромбозе.

Лимфатические узлы в ранних стадиях болезни не увеличены. В период выраженных явлений при некоторых вари­антах миелолейкоза наблюдается значительное увеличение узлов, особенно шейных, подмышечных и паховых. Лимфати­ческие узлы при миелолейкозе в отличие от лимфолейкемических характеризуются значительной плотностью.

Дыхательная система.

В миндалинах и гортани наблюдаются лейкемические инфильтраты. В легких отмечаются лейкемические ин­фильтрации мелких лимфатических узлов, а в некоторых случаях значительные или обширные инфильтраты напоминаю­щие прикорневую пневмонию.

Желудочно-кишечный тракт.

Анорексия, отрыжка и боли, геморрагические поносы как проявления инфильтрации слизистого и подслизистого слоя желудка и кишечника (чаще при лимфолейкозе).

Мочеполовая система

Иногда первые симптомы болезни проявляются гематурией, метроррагией, меноррагией или, напротив, аменореей.

Кости и суставы.

Уже в начале болезни у половины больных возникают тупые боли в костях (оссалгии). Описываются различные костно-суставные проявления  лейкозов: артралгии, периостальные инфильтраты, субпериостальные кровоизлияния и лейкемические периодонтиты. Последние приводят больных к стоматологу. Вслед за экстракцией зуба развивается кровоточивость из лунки удаленного зуба. Исследование крови, произведенное по этому поводу, впервые уста­навливает лейкоз.

Температура.

Повышенная температура при лейкозе является результатом пирогенного действия извращенного метаболизма и распада патологических клеток. Иногда она является единственным ранним симптомом болезни. Температура чаще всего субфебрильная. Она может оставаться такой и в выраженной стадии болезни, если последняя протекает не тяжело. При тя­желых, прогностически неблагоприятных, формах температура приобретает циклический или септический тип. Однако надо иметь в виду, что появление высокой температуры может быть обусловлено присоединением вторичной инфекции (сепсис, туберкулез, пневмония, язвенно-некротические процессы в слизистых оболочках).

Картина крови.

Гематологический диагноз представляет трудности лишь в начальных стадиях болезни. Обращает внимание нейтрофильный лейкоцитоз (12-15 тысяч)  не связанный с какой-либо инфекцией или другой ви­димой причиной. Уже на ранних этапах болезни при умеренном лейкоцитозе у 25% больных отмечается важный гематологический симптом, а именно заметное увеличение базофилов (до 3-5%) - единственный случай патогомоничного значения базофилии. Как известно, ни при одном патологическом состоянии процент базофилов не увеличивается до таких цифр. Еще более характерно для начала миелолейкоза одновременное увеличение базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). Диагноз становится наиболее вероятным при обнаружении в крови миелоцитов.

В период выраженных явлений хронический миелолейкоз характеризуется высоким лейкоцитозом: до 20-40 тысяч, но бывают подъемы до 80-150 тысяч. Лейкограммы при хроническом миелолейкозе могут быть самые разнообразные. Обычно сегментоядерные нейтрофилы составляют от 35 до 70%, метамиелоциты и миелоциты колеблются  от 20 до 40%, промиелоциты - от 10 до 15%, миелобласты - от 2 до 5%.

Как принято считать, известную гематологическую характеристику хронического миелолейкоза дает преобладание зрелых или незрелых лейкоцитарных форм. В типичных случаях (лейкоцитоз до 20-50 тысяч) периферическая кровь почти повторяет состав костного мозга. При тяжелом течении заболевания или терминальном его обострении нарастает число гемоцитобластов, миелобластов и про­миелоцитов. Число тромбоцитов обычно увеличено до 300-400 тысяч, причем отмечается высокий процент функционально непол­ноценных клеток.

Морфология лейкоцитов при хроническом миелолейкозе имеет следующие особенности: часто отмечается либо обильная, либо, напротив, очень скудная зернистость промиелоцитов и миелоцитов. Цитоплазма миелоцитов крайне разно­образна по своим тинкториальным свойствам, нередко она проявляет признаки недозрелости, отличаясь базофилией.

Прогноз. Прогноз при хроническом миелоидном лейкозе зависит от многих факторов. В первую очередь имеет значение, разумеется, фаза заболе­вания, в которой находится больной. При диагностировании заболе­вания в начальной или стабильной хронической фазе прогноз значи­тельно лучше по сравнению с фазой акселерации и бластным кризом. Самый неблагоприятный прогноз при развитии бластного криза.

Критерии неблагоприятного прогноза у больных с хроническим миелоидным лейкозом:

  • спленомегалия (селезенка выступает больше,  чем на 15 см из-под края  реберной  дуги);
  • гепатомегалия (печень больше, чем на 6 см ниже реберной дуги);
  • тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 150 х 109/л);
  • тромбоцитоз (количество тромбоцитов > 500 х 109/л);
  • лейкоцитоз (количество лейкоцитов > 100 х 109/л);

• количество бластов в крови больше 1% или количество бластов и
промиелоцитов в крови больше 20%.

Пациенты, имеющие более 4 названных факторов из 6, отно­сятся в группу «плохого» прогноза и продолжительность жизни у них достоверно ниже, чем у тех, кто имеет только один фактор. Плохими прогностическими факторами считаются также базофилия в периферической крови > 15-20% и количество бластов в кос­тном мозге > 5%.

Современная терапия дает возможность на протяжении всей развернутой стадии сохранить хорошее состояние больных и их трудоспособность. В этой стадии они не нуждаются в  госпитализации, а часто и в освобождении от работы. Даже в терминальной стадии на протяжении месяцев некоторые больные сохраняют трудоспособность. Средняя продолжительность жизни больных  ХМЛ составляет сейчас 2,5 года, а у отдельных больных достигает 10-12 лет.

 

 

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Заболевание встречается почти исключи­тельно у лиц пожилого возраста (55-70 лет). В более молодом воз­расте лимфолейкоз встречается исключительно редко, а в детском возрасте вообще не встречается. Мужчины болеют в 2,2 раза чаще, чем женщины.

В течении как ХЛЛ, так и хронического миелолейкоза можно выделить 3 стадии: начальную,  стадию выраженных клинических проявлений и терми­нальную стадию.

Начальная стадия не имеет патогомоничных клинических признаков. Болезнь часто подкрадывается незаметно, без выраженной клини­ческой симптоматики. В течение долгих месяцев, а иногда и лет больной не предъявляет жалоб. Постепенно появляются слабость, повышенная утомляемость, потливость, похудание. Основным симптомом болезни является увеличение лимфатических узлов, которые при лимфолейкозе эластично-тестоватые, несколько расплыв­чатые, безболезненные, не спаянные между собой и с кожей, не дают изъязвлений и нагноений. Размеры их в диаметре варьируют от 1 до 5-10 см и более. Аденопатии, как правило, бывают двусторонними, симметричными. Чаще всего поражаются шейные, подмышечные лимфатические узлы, далее в процесс вовлекаются лимфоузлы средостения, брюшной полости и паховые. Медиастинальные лимфатические узлы, выявляемые рентгенологически, появляются к концу болезни почти у всех больных и могут вызвать симптомы компрессии средостения — одышку, кашель, застой в системе верхней полой вены.

Вторым по частоте встречаемости симптомом является умерен­но увеличенная селезенка. Она подвижная, гладкая и лишь в 10-20 % случаев имеет громадные размеры (спленомегалическая форма). В терминальной стадии болезни может возникнуть периспленит и инфаркт селезенки. Печень умеренно увеличена. В сердце и легких чаще, чем при миелолейкозе, появляются очаговые пролифераты с соответствующей их локализацией и клинической симптоматикой. К лейкемической инфильтрации нередко присоединяется вторичная инфекция, что объясняется дефицитом иммунной системы. Лейкемическая инфильтрация пейеровых бляшек и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта вызывает поносы, кровотечение вследствие изъязвления кишечной стенки. Иногда, в результате лимфоидной инфильт­рации желудка, размеры последнего увеличиваются, а вывернутая слизистая оболочка напоминает поверхность головного мозга с его извилинами. Лимфоидная инфильтрация ограниченного участка слизистой оболочки желудка может имитировать рак желудка.

При поражении мочеполовой системы наиболее частым призна­ком является гематурия вследствие тромбоцитопении или лимфоцитарной инфильтрации, которая встречается часто, но остается клинически латентной.

Среди гемобластозов хронический лимфолейкоз протекает с самым высоким коэффициентом кожных поражений. По морфологическому составу их делят на специфические, так называемые лейкемиды, и неспецифические. Неспецифические лейкемиды проявляются в виде генерализованной экземы, парапсориаза, пузырчатки, почесухи, herpes zoster (3/4 случаев опоясывающего лишая при лейкозах относятся к лимфолейкозу). К специфическим поражениям относятся лимфоидные инфильтраты кожи и эритродермии. Лимфомы кожи — это округлые эластические болезненные образования. Если они расположены на коже лица, то создают впечатление «львиного лица» и напоминают лепру. Эритродермия характеризуется сухостью кожи; последняя шелушится и зудит, имеет красную окраску, которая держится в течение всей болезни (отсюда, возможно, и французское название таких больных — hommе rouge — красный человек).

Одной из клинических особенностей хронического лимфолейкоза является понижение резистентности больных к бактериальным инфекциям. Склонность к инфекциям объясняется преимущественно недостаточной выработкой антител и лишь в небольшой степени — нейтропенией, которая появляется лишь в конечной стадии болезни.

Клинически иммунная несостоятельность проявляется частыми инфекционными осложнениями: пневмонии с тяжелым, упорным течением; ангины, абсцессы, септические состояния, пиелиты и пиелонефриты.

В последних стадиях болезнь осложняется аутоиммунными процессами, обусловленными появлением антител против антигенов собственных клеток крови. В результате появляется аутоиммунная гемолитическая анемия, могут возникать также аутоим­мунные тромбоцитопении.

Ввиду многообразия клинических проявлений  при хроническом лимфолейкозе, принято выделять следующие его варианты:

1. Типичная доброкачественная форма характеризуется генерализованным увеличением лимфатических узлов, умеренной гепатоспленомегалией, лейкемической картиной крови при сохранном состоянии эритроидного и тромбоцитарного ростков, умеренно выраженными инфекционными осложнениями.

2. Злокачественный вариант. Отличается тяжелым течением ,наличием конгломератов из лимфатических узлов, высоким лейкоцитозом, угнетением тромбоцитарного и эритроцитарного ростков. Часто протекаете инфекционными осложнениями. Наблюдается в сравнительно молодом возрасте.

3. Спленомегалический вариант. Протекает без увеличения лимфатических узлов. Количество лейкоцитов в норме или понижено в начале болезни, а далее достигает высоких цифр. Сопровождается быстро нарастающей анемией.

4. Костномозговая форма. Протекает с тотальной лимфатической инфильтрацией костного мозга и характеризуется быстро прогрессирующей анемией и тромбоцитопенией. Лимфатические узлы и селезенка не увеличены.

5. Кожная форма (синдром Сезари). Характеризуется лимфомами и генерализованной лимфодермией. Протекает с умеренным Т-имфоцитозом (до 35 % в лейкограмме).

6.  Форма с изолированным увеличением отдельных групп лимфатических узлов (шейных, медиастинальных, брюшных). Протекает с соответствующей клинической симптоматикой.

7.  Вариант с изолированным поражением слюнных и околоушных желез в сочетании со спленомегалией и геморрагическими осложнениями.

Изменение крови характеризуется высоким содержанием лейкоцитов (до 100x109/л и более). Иногда количество лейкоцитов может быть незначительно выше нормы, а совсем редко — ниже нормы. В лейкоформуле лимфоциты составляют обычно 80-90 % форменных элементов (в основном это зрелые формы лимфоцитов и лишь в 5-10 % — пролимфоциты и лимфобласты). При тяжелом течении лимфобласты нарастают до 50-60 %. При алейкемических формах лейкограмма может быть абсолютно нормальной. Хотя в лейкоформуле нейтрофилы составляют всего 5-10 %, тем не менее и абсолютное количество нередко повышено. Характерным для хронического лимфолейкоза является появление большого количества полуразрушенных ядер лимфоцитов с остатками нуклеол — тени Гумпрехта-Боткина. Количество эритроцитов и тромбоцитов при отсутствии аутоиммунных осложнений сохраняется на нормальных и субнормальных цифрах. При развитии же аутоиммунного гемолиза наблюдается анемия нормохромного типа, ретикулоцитоз.  Может развиться также тромбоцитопения.

В миелограмме больных хроническим лимфолейкозом резко увеличен процент зрелых лимфоцитов, иногда доходящий до тотальной лимфоцитарной метаплазии костного мозга. В сыворотке крови отмечается снижение гамма глобулинов.

Прогноз.  Для хронического лимфолейкоза характерно циклическое течение болезни: периоды ухудшения клинического состояния и картины крови сменяются периодами спонтанной ремиссии. По наблюдениям И.А. Кассирского, примерно 30 % больных, не получая никакой активной терапии, и течение 5-10 лет продолжают свою профессиональную деятельность. Продолжительность жизни у больных этой группы в среднем равна 12-18 годам, некоторые из них прожили 20-30 лет. Средние и более тяжелые формы болезни характеризуются неуклонным прогрессированием, сопровождаются инфекционными осложнениями (сепсис, пневмония, туберкулез и т.д.). В этих случаях течение заболевания тяжелое, обычно без ремиссий; продолжительность жизни больных этой группы составляет в среднем 2-3 года.

Причинами смерти при хроническом лимфолейкозе являются инфекционные осложнения, выраженная  анемия, кровоизлияние в жизненно важ­ные органы и интоксикация, трансформация болезни в гематосаркому. При рациональной терапии, возможно, сохранить трудоспособность этих больных в течение довольно длительного времени 

 

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

Сразу же после установления диагноза «острый лейкоз» необходимо начать активную цитостатическую терапию, направленную на полное уничтожение лейкозного клона.

Целью терапии лейкозов является получение ремиссии, продление ее или выздоровление больного. Программы терапии острых лимфобластных и миелобластны лейкозов различны, поэтому определение варианта лейкоза является обязательным для проведения выбора схемы лечения.

При остром лейкозе применяются следующие цитостатические препараты: антиметаболиты, антимитотические средства, алкилирующие соединения, противоопухолевые антибиотики, ферментные препараты, глюкокортикоиды.

Различают следующие этапы лечения острых лейкозов:

Первый этап лечения - индукция ремиссии.

Заключается в проведении курсовой циклической интенсивной цитостатической химиотерапии по одной из про­грамм. В случае более глубокой лейкопении (уровень лейкоцитов ниже 2 тысяч) проводят короткий курс интенсивной тера­пии кортикостероидами в сочетании с инфузиями тромбо и лейкоцитарной массы в течение 5 - 7 дней, а затем при ста­билизации количества лейкоцитов на уровне 2 тысяч приступают к полихимиотерапии.

В процессе и после проведения первого курса ПХТ развивается стадия индуцированной гипоплазии кроветворения, являющаяся не­пременным этапом и условием развития клинико-гематологической ремиссии.

Второй этап цитостатического лечения - консолидация ремиссии.

Проводится в период становления ремиссии, подтвержденной не только гемограммой, но и миелограммой (лучше данными трепанобиопсии). Необходимость данной терапии обусловлена стремлением к более полной эрадикации лейкозных клеток, а также для более выраженного "сдерживающего" влияния на дремлющую лейкозную клеточную субпопуля­цию. Лечение на этом этапе проводят теми же препаратами, что и на первом. Однако препараты назначаются в меньших дозировках.

Третий этап - лечение в период ремиссии.

В этот период задачей терапевтического воздействия является максимальная редукция бластных клеток, постоян­ный контроль за переходом лейкозных клеток "дремлющей" субпопуляции в активную пролиферирующую.

Четвертый этап - лечение рецидива.

Процесс еще более трудный, чем получение ремиссии при помощи индукционной терапии, так как рецидив указы­вает на резистентность клеток к противолейкозной терапии.

Пятый этап - лечение в терминальной стадии. Используется посиндромная терапия.

Монотерапия цитохимическими преаратами при лечении лейкозов в настоящее время имеет ограниченные показания (исходная лейкопения, пожилой возраст больных). Широко применяется полихимиотерапия - схемы, составленные из ряда цитостатических средств с учетом избира­тельного действия их на различные фазы клеточного цикла бластных клеток. Перерывы между курсами лечения чаще составляют 10-11 дней, что соответствует времени перехода функционально неактивной покоящейся популяции бластных клеток в цикл митоза.

При острых нелимфобластных лейкозах основными препаратами для индукции ремиссии являются цитозар и рубомицин (схема: «7+3» предпологает внутривенное введение цитозара в течение 7 дней и рубомицина в течение 3 дней).

При остром лимфобластном лейкозах рекомендуются схемы, основу которых со­ставляют винкристин, L- апарагиназа, циклофосфан, рубомицин.

В дополнение к химиотерапии, но не в качестве основного метода лечения, могут применяться средства активной и пассивной иммунотерапии с целью уничтожения оставшейся лейкозной популяции: введение аллогенных лейкозных клеток, применение вакцины БЦЖ, иммунных лимфоцитов, моноклональных антител к лейкозассоциированным дифференцированным антигенам,  интерферонов, перспективно использование при лечении лейкозов гемопоэтических ростовых факторов.

Одним из перспективных методов лечения больных острым лейкозом является трансплантация костного мозга от HLA-идентичных братьев и сестер после подготовки больных тотальным облучением, введением циклофосфана и приме­нения в посттрансплантационный период циклоспорина.

Большое значение при лечении острого лейкоза имеет симптоматическая терапия, направленная на лечение ане­мии, кровоточивости и вторичной инфекции:

-  переливание эритроцитарной массы, тромбоконцентрата, назначение кровоостанавливающих средств, препаратов, укрепляющих стенку сосудов, антифибринолитических - аминокапроновой кислоты, трасилола, контрикала и др. (по­следние особенно показаны при промиелоцитарном лейкозе), мероприятия по купированию синдрома ДВС;

- при лечении инфекционных осложнений применяют комбинации антибиотиков широкого спектра действия (полусинтетическме пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды) в сочетании с нистатином или леворином, флуконазолом, кетоконазолом; назначают антистафилококковую плазму, антистафилококковый гамма-глобулин;

-          дезинтоксикационные мероприятия, включающие введение гемодеза, реополиглюкина, изотонического раствора натрия хлорида, 5% раствора глюкозы и др., энтеросорбция, методы экстракорпоральной детоксикации (гемосорбция, плазмосорбция, плазмаферез).

 

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА

Лечение начальной стадии не представляется возможным, ибо больные обращаются к врачу, имею уже развернутую, а иной раз и терминальную стадию заболевания. Если же больной обращается к врачу в начальной стадии, при которой как соматические, так и гематологические нарушения компенсируются, цитостатическую терапию можно несколько отложить, заменив ее постоянным медицинским наблюдением, применением общеукрепляющих мероприятий (правильный режим труда и отдыха, полноценная диета, витамины). Больным с ХМЛ рекомендуется избегать инсоляции и физиотерапевтических процедур. При появлении первых признаков прогрессирования заболевания (нарастание общей слабости, потливости, увеличение количества лейкоцитов) нужно безотлагательно приступить к лечению. Основным препаратом выбора при ХМЛ служит гидроксимо­чевина. При отсутствии эффекта от гидроксимочевины больному назначается миелосан. При прогрессирующей стадии заболевания, не поддающейся монотерапии  используют полихимиотерапию. Целесообразным является применение схемы «7+3», используемой для лечения острого нелимфобластного лейкоза, с последующим переводом на монотерапию.­ Полихимиотерапия в развернутой стадии хронического миелолейкоза позволяет у 30-50% больных добиться пол­ной цитогенетической ремиссии. Однако эти ремиссии не­продолжительны, поэтому в настоящее время полихимио­терапия применяется только с целью мобилизации стволо­вых кроветворных клеток для их последующей заготовки перед аутотрансплантацией.

Хороший результат получают от облучения селезенки, особенно если в ней имеются островки экстрамедуллярного кроветворения. В терминальной стадии болезни облучение селезенки эффекта не дает. В терминальной стадии часто применяют облучение внекостномозговых лейкемических инфильтратов (в головном мозге, лейкемиды кожи и т. д.).

Спленэктомия является лечебным методом, с помощью кото­рого удаляется очаг наиболее интенсивного патологического кро­ветворения и уменьшается масса опухолевых клеток. Удаление се­лезенки у многих больных позволяет замедлить развитие терминальной стадии миелолейкоза, повышает чувствительность боль­ных к цитостатической терапии. Однако спленэктомия в настоящее время не является обяза­тельным методом лечения при хроническом миелоидном лейкозе и производится по определенным показаниям:

  • срочные показания — разрыв и угрожающий разрыв селезенки;
  • относительные показания — тяжелый абдоминальный дис­комфорт, связанный с большими размерами селезенки, по­вторные перисплениты с резко выраженным болевым син­дромом,  "блуждающая  селезенка"  с  опасностью  перекрута ножки, глубокая тромбоцитопения, обусловленная гиперспленизмом, гемолитические кризы.

Излечение при хроническом миелолейкозе может быть истинным только при успешной трансплантации костного мозга. Применяется аллогенная трансплонтация костного мозга от родственного или неродственного донора, подобранного по HLA-системе. Этот метод лечения позволяет добиться у 60% больных полной клинико-гематологической ремиссии в течение 5 лет и более (т.е. выздоровления).

При невозможности аллотрансплантации ко­стного мозга назначают интерферон-альфа. Оптимальная доза интерферона-альфа при хрони­ческом миелолейкозе составляет 5 млн МЕ/сут п/к. Препа­рат эффективен только в том случае, если лечение начато в первый год заболевания. Чем позже начато лечение, тем хуже прогноз.

 

 

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА

 

В терапевтических подходах при хроническом лимфолейкозе рекомендуется выжидательная тактика. По данным кон­тролируемых испытаний, лечение на ранних стадиях забо­левания алкили­рующими средствами (хлорамбуцилом) в комбинации с преднизоном не увеличивает выживаемости.

Показаниями к началу лечения служат выраженные увеличение лимфо­узлов и гепатоспленомегалия, общие симптомы, а также цитопении, которые могут быть обусловлены как прогрес­сированием болезни, так и аутоиммунным процессом.

Лечение обычно начинают с алкилирующих средств (хлорбутин, циклофасфан), которые назначают в малых дозах ежедневно или в больших дозах один раз в несколько не­дель. По результатам контролируемых испытаний, моноте­рапия хлорамбуцилом столь же эффективна, как и полихи­миотерапия по схеме (ЦВП) циклофосфамид, винкристин и преднизон.

 Алкилирующие средства можно сочетать с преднизолоном. Глюкокортикоиды быстро приводят к уменьшению лимфоуз­лов, интоксикации, улучшению самочувствия, нормализации тем­пературы тела. Однако наряду с этим глюкокортикоиды способст­вуют развитию инфекционно-воспалительных процессов, увеличе­нию количества лейкоцитов в крови и возобновлению симптомов лимфолейкоза после отмены препаратов. Поэтому глюкокорти­коиды назначаются лишь по строгим показаниям:

- аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения,  развившиеся на фоне хронического лимфолейкоза;

-варианты хронического лимфолейкоза, протекающий со значительным увеличением лимфоузлов, пече­ни, селезенки, когда невозможно использовать лучевую или цитостатическую  терапию   или   заболевание   резистентно   к этим методам лечения;

 - цитопения вследствие лечения цитостатическими средствами, в частности,   геморрагический  тромбоцитопенический  син­дром;

Показаниями к спленэктомии при ХЛЛ служат:

 - спленомегалия, не поддающаяся влиянию лучевой и цитостатической терапии и создающая выраженный абдоминальный дискомфорт,    вызывающая    явления    компрессии    органов брюшной полости;

- частые инфаркты селезенки;

 - варианты   заболевания,   протекающие   с   преимущественной спленомегалией и сублейкемическим лейкоцитозом;

- аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, не поддающаяся лечению глюкокортикоидами. В последнем случае спленэктомия значительно уменьшает анемию и тромбоцитопению у половины больных. Облучение селезенки и лимфоузлов малоэффективно и проводится обычно с паллиативной целью.

При хронических лейкозах также как и при острых лейкоза проводится симптоматическая терапия, направленная на лечение ане­мии, кровоточивости и вторичной инфекции. 

ПРЕДМЕТЫ

О НАС

«Dendrit» - портал для студентов медицинских ВУЗов, включающий в себя собрание актуальных учебных материалов (учебники, лекции, методические пособия, фотографии анатомических и гистологических препаратов), которые постоянно обновляются по ходу учебного процесса в ЯГМУ.