Антиангинальные средства

Группа патологических состояний, связанных с коронарной недостаточностью, объединяется под термином "ишемическая болезнь сердца" (ИБС). Согласно рекомендации экспертов ВОЗ (1979), различают несколько классов (форм) ИБС. Среди этих форм существенное место занимает такая распространенная патология, как стенокардия (или грудная жаба), а также инфаркт миокарда. Латинское название грудной жабы - angina pectoris. В этой связи средства, применяемые при стенокардии, носят название - антиангинальных или антиангинозных.

Синдром стенокардии, классически описанный Геберденом в 1768 году, проявляется в виде приступообразных, кратковременных болей, чаще локализующихся за грудиной, с соответствующей иррадиацией в руку, возникающих после физической работы или в покое и купирующихся обычно в течение 1-10 минут. Вообще приступ, спонтанно проходящий, длится в течение 5-6 минут, во всяком случае не более 20-30 минут, так как далее участок миокарда, страдающий от ишемии, подвергается некрозу с образованием инфаркта.

В соответствии с классификацией ВОЗ выделяют две формы стенокардии :

I форма : ТИПИЧНАЯ форма стенокардии, когда наблюдаются

склеротические изменения коронарных сосудов. В

этом случае angina pectoris провоцируется физи

ческой, психической или холодовой нагрузками;

II форма: ВАРИАНТНАЯ форма стенокардии (или вазоспасти

ческая форма, или стенокардия Принцметала), в

последнее время все чаще встречается у молодых

людей, без признаков склероза сосудов. Эта форма

чаще всего связана с эмоциональным перенапряже

нием, но может возникать и в условиях покоя.

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И ПРИЧИНЫ, ВЕДУЩИЕ К ВОЗ

НИКНОВЕНИЮ И РАЗВИТИЮ СТЕНОКАРДИИ

Основной причиной ишемии миокарда является несоответствие (дисбаланс) между потребностью миокарда в кислороде и его наличием, обеспечиваемым коронарным кровотоком. То есть одним из механизмов, обусловливающих возникновение приступа стенокардии, является нарушение доставки кислорода к миокарду из-за спазма коронарных сосудов.

Говоря о возникновении данного несоответствия, представляется возможным выделить три "слабых места" коронарного кровотока:

1. Коронарные артерии функционально являются концевыми и

имеют очень мало коллатералей.

2. В покое сердечная мышца поглощает из крови максимальное

количество кислорода (60-70%), и поэтому увеличение из

влечения кислорода миокардом является задачей невыпол

нимой.

3. На коронарный кровоток влияют, в основном, два фактора :

- давление в аорте;

- резистентность коронарных сосудов. Кровь к миокарду

левого желудочка поступает прерывисто, только в диасто

лу.

Несмотря на все эти условия, коронарный кровоток имеет большие возможности резерва - до 500%.

Таким образом, если по какой-либо причине повышение коронарного кровотока не способно удовлетворить увеличивающиеся потребности в кислороде, то развивается стенокардия.

В связи с двумя основными причинами возникновения стенокардии (нарушение доставки кислорода и усиление потребности миокарда в кислороде), существуют и два основных принципа фармакологической коррекции :

1. Расширение коронарных сосудов и повышение таким образом

доставки кислорода.

2. Снижение работы сердечной мышцы и уменьшение таким об

разом потребности миокарда в кислороде.

При лечении больного, страдающего стенокардией, можно преследовать две цели :

1. Купировать (оборвать, обрезать, прекратить) приступ сте

нокардии.

2. Предупредить приступ стенокардии, что означает возмож

ность хронического лечения больных. Такой вид терапии

позволяет профилактировать развитие приступов и увели

чить толерантность (устойчивость) к физической и эмоци

ональной нагрузкам.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ

Для лечения больных с приступами стенокардии используется довольно широкий арсенал средств, обладающих антиангинальной активностью. Этих средств много, несколько десятков, однако, в настоящее время выделяют только три группы препаратов, завоевавшие признание специалистов.

I. Нитросодержащие препараты (или органические нитраты).

Ранее существовали препараты органических и неорганических нитритов (например, амилнитрит и натрия нитрит), то есть соединения азотистой кислоты, но в настоящее время они практически не используются.

II. Бета-адреноблокаторы. III. Антагонисты кальция (блока

торы кальциевых каналов).

ОРГАНИЧЕСКИЕ НИТРАТЫ

Нитросодержащие препараты уже более 100 лет(Уильям Митчелл, 1879 год) с успехом применяются при лечении больных стенокардией. Классическим препаратом из этой группы является нитроглицерин (Nitroglycerinum) - самый известный и наиболее эффек

тивный препарат данной группы лекарств.

Механизм действия связан с тем, что препарат обладает прямым миотропным действием на гладкую мускулатуру, особенно сосудов (в большей степени, вен, нежели артерий), находящихся в состоянии спазма. Под действием нитроглицерина наиболее значительно расширяются сосуды головного мозга, шеи, головы, то есть сосуды верхней части туловища, в том числе сердца. Преимущественное венодилатирующее влияние нитроглицерина ведет к изменению периферической гемодинамики : депонированию крови и снижению венозного возврата, то есть перераспределению крови. Это сопровождается уменьшением нагрузки на сердце (снижение преднагрузки) и способствует стойкому снижению использования энергии. Такое уменьшение венозного возврата крови к сердцу, вследствие действия на емкостные сосуды, сопровождается следующими эффектами :

- снижением давления в обоих предсердиях;

- снижением ударного объема;

- уменьшением напряжения стенки миокарда;

- уменьшением объема сердца;

- снижением АД;

- рефлекторной тахикардией.

Умеренная дилятация артериол, то есть снижение постнагрузки на сердце сопровождается :

- снижением АД;

- увеличением ударного объема.

Важным фактом является то, что нитроглицерин расширяет коронарные сосуды, особенно наиболее крупные. Нитроглицерин не просто расширяет коронарные сосуды, но и увеличивает количество коллатералей, повышая, тем самым, коллатеральный кровоток. Кроме того, уменьшение сопротивления в коронарных сосудах ведет к такому перераспределению кровотока, что число функционирующих коллатералей становится наиболее значимым в субэндокардиальном слое миокарда, а, как известно, именно в этом слое чаще всего развивается ишемия. С этой точки зрения нитроглицерин целесообразно использовать не только при типичной, но и при вазоспастической форме стенокардии.

Таким образом, снижение сопротивления в коронарных сосудах, особенно в эпикардиальных отделах миокарда, сопровождается:

- снятием спазма коронарных артерий;

- усилением коронарного кровотока.

В целом можно говорить о двояком механизме действия нитроглицерина:

1. Прямое расширение коронарных сосудов (увеличивается

доставка кислорода к ишемизированному участку миокарда)

2. Происходит уменьшение пред- и постнагрузки на сердце

(снижается потребность миокарда в кислороде).

Благодаря этим эффектам, восстанавливается равновесие меж

ду притоком кислорода к миокарду и его потреблением, таким образом устраняется ишемия.

Действие нитроглицерина как вазодилятатора связано с имитацией действия эндотелиального релаксирующего фактора (ЭРФ). Нитроглицерин обладает выраженной липофильностью, легко проникает в клетку и активирует фермент гуанилатциклазу (его растворимую фракцию). Это способвует повышению концентрации цГМФ. Накопление последнего в гладких мышцах ведет к их релаксации и расширению сосудов. Также известен тот факт, что эндотелий сосудов под действием некоторых БАВ (ацетилхолина, брадикинина) выделяет вещество, расширяющее сосуды - ЭРФ, который представляет собой оксид азота (NO). Источником данного фактора в организме является L-аргинин.

Нитроглицерин хорошо абсорбируется слизистыми оболочками ротовой полости и ЖКТ, а также кожей. Нитроглицерин особенно хорошо всасывается из подъязычной области. При сублингвальном приеме препарата максимальная концентрация его в крови достигается через 4 минуты после приема и начинает снижаться через 15 минут. Спустя 45 минут препарат полностью выводится из организма. Поэтому наиболее часто используемой лекарственной формой нитроглицерина (эталонным препаратом) являются таблетки под язык.

Действие таблеток под язык начинается спустя 1-2 минуты и продолжается в течение 10-30 минут.

Таблетки отечественного производства содержат 0, 5 мг действующего вещества. Таблетки очень нестабильны и их необходимо заменять свежими через каждые 2 месяца.

Для купирования приступа стенокардии обычно достаточно одной таблетки под язык.

Наряду с таблетками, выпускаются капсулы, содержащие 1% масляный раствор нитроглицерина. Капсулы могут содержать 0, 5 и 1, 0 мг нитроглицерна. После помещения капсулы под язык ее следует раздавить.

Существует также и довольно устаревшая лекарственная форма нитроглицерина - 1% спиртовый раствор. Эта форма требует от больного самостоятельного дозирования: 2-3 капли раствора наносят на или под язык (3-4 капли соответствует одной таблетке нитроглицерина под язык). Можно рекомендовать больным наносить капли спиртового раствора на кусочек сахара. Спиртовый раствор нитроглицерина входит в состав капель Вотчала.

В Западной Европе получили практическое применение аэрозоли с нитроглицерином (Nitroglycerini spray).

Показания к применению нитроглицерина :

1) Все перечисленные лекарственные формы, относясь к формам короткого действия, применяются для купирования приступов при всех типах стенокардии. В случае типичной стенокардии, когда приступы часто повторяются, нитроглицерин можно приме

нять сублингвально и с целью профилактики возможного приступа, например, за 2-3 минуты перед выходом на улицу, особенно, в морозный день.

Интересен тот факт, что прием 25-30 доз нитроглицерина способствует развитию такой степени коллатерального кровообращения, что становится возможным предупреждение инфаркта.

2) Таблетки под язык можно применять при тромбозе сосудов сечатки (для уменьшения площади поражения).

3) При отсутствии других средств, нитроглицерин может применяться при спазме желчевыводящих путей, в качестве первой доврачебной помощи.

С 1974-82 года на западном рынке получили распространение трансдермальные лекарственные формы (мази, пластыри и диски различной конструкции с фиксированной дозой действующего вещества).

Выпускается 2%-ная нитроглицериновая мазь для натирания кожных покровов в области сердца. При этом нитроглицерин медленно всасывается, его действие начинается через 1 час и длится около 6 часов.

Пластыри, диски обеспечивают терапевтическую концентрацию препарата в крови в течение 24 часов, то есть оказывают пролонгированный эффект.

Наиболее распространены следующие трансдермальные системы (выпускаются в виде пластыря) :

- Нитродерм ТТС;

- Депонит;

- Нитра-диск и др.

Эти формы препарата показаны для профилактики приступов стенокардии (перед физическими нагрузками, у больных с ночными приступами стенокардии).

Кроме того, следует сказать о такой лекарственной форме нитроглицерина, как раствор для внутривенного применения (перлинганит, нитрожект). Используется только в условиях палаты интенсивного наблюдения для купирования ангинозного статуса у больных с острым инфарктом миокарда.

Побочные эффекты (при приеме вышеперечисленных лекарственных форм нитроглицерина) :

- сильная головная боль, связанная с параличом (резким

расширением) сосудов головного мозга и сдавлением боле

вых рецепторов. Боли могут быть настолько интенсивными,

что пациент может отказаться от приема препарата. Через

1-2 недели боли самостоятельно проходят. Для купирования

болевого синдрома можно назначить препараты спорыньи

(дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин), анальгин, кофеин;

- резкое падение АД;

- слабость;

- рефлекторная тахикардия;

- повышение внутричерепного и внутриглазного давления;

- ощущение жара, покраснение лица и кожи верхней половины

туловища.

В конце 60-х годов нашего столетия с помощью новых технологий, а именно, путем использования метода микрокапсулирования нитроглицерина, были созданы его препараты пролонгированного действия для перорального использования : Сустак (Югославия), Сустонит (Польша).

При поступлении в ЖКТ таблетки растворяются и постепенно выходящий из микрокапсул нитроглицерин начинает действовать. Поэтому эти таблетки показаны лишь для предупреждения приступов стенокардии. Действие сустака продолжается до 4-5 часов. Данные препараты выпускаются в виде двух форм:

- mite - содержит 2, 6 мг нитроглицерина;

- forte - содержит 6, 4 мг нитроглицерина.

Среди подобных препаратов: Нитрогранулонг (содержит 5, 2 мг нитроглицерина), Нитро-Мак Ретард, Нитроминт и др. Показание к применению - профилактика приступов стенокардии у больных с ИБС. С 1980 года широкое применение получили буккальные ( защечные ) лекарственные формы нитроглицерина - препараты сусадрин, сустабукал, нитробукал, нитрогард, сускард. Отечественной фармацевтической промышленностью выпускается препарат ТРИНИТРОЛОНГ (Trinitrolong; в виде тонких полимерных пластинок толщиной 1, 5-2 мм, содержащих 1, 0; 2, 0 или 4, 0 мг нитроглицерина). Пластинку тринитролонга помещают на строго определенное место - на слизистую верхней десны над клыками и малыми коренными зубами. Благодаря специальным адгезивным свойствам, пластинка мгновенно приклеивается к слизистой в ротовой полости. Далее начинается процесс равномерного постепенного рассасывания пластинки. По мере растворения нитроглицерин поступает прямо через слизистую в системный кровоток, минуя печень. При этом в плазме крови длительно поддерживается терапевтическая концентрация нитроглицерина. Действие тринитролонга начинается через несколько минут, а длится на протяжении нескольких часов.

Показания к применению:

- купирование приступов стенокардии;

- профилактика приступов стенокардии.

Существуют еще несколько препаратов органических нитратов, но с более медленным и продолжительным эффектом, чем у нитроглицерина, например, НИТРОСОРБИД (изосорбид динитрат, изомак-ретард, изокет, изодинит и др.; выпускается в виде таблеток для перорального применения по 5, 10, 20 мг). Начало действия - через 30-50 минут, эффект длится до 4-6 часов. Данный препарат используется только для предупреждения приступов стенокардии. Существуют и другие лекарственные формы данного препарата: растворы для внутривенного введения (изокет или изодинит для инфузий), аэрозоли для ингаляций (изокет аэрозоль, изоМак спрей), трансдермальные формы (изокет мазь, изо

Мак спрей ТД).

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Данная группа средств в последние годы нашла широкое распространение для лечения целого ряда терапевтических заболеваний.

Различают неселективные бета-адреноблокаторы (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, пиндолол и др. ) и селективные бета-1-адреноблокаторы (метопролол, атенолол, ацебутолол и др. ).

Терапевтическая активность этой группы препаратов при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияние симпатической нервной системы на сердце, что приводит к снижению его работы и уменьшению потребления миокардом кислорода.

АНАПРИЛИН (пропранолол, индерал, обзидан; таблетки по 0, 01 и 0, 04) - некардиоселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием. Анаприлин снижает все 4 функции сердца, прежде всего - сократимость миокарда. Максимально выраженный эффект наблюдается в течение 30-60 минут, терапевтический эффект, в связи с коротким периодом полувыведения (2, 5-3, 2 часа), длится 5-6 часов. Это означает что препарат следует принимать 4-5 раз в сутки. Анаприлин используют только для профилактики приступов стенокардии, исключительно при типичной ее форме, так как при вазоспастической форме стенокардии на фоне заблокированных бета-адренорецепторов, катехоламины будут усиливать спазм коронарных сосудов.

Побочные эффекты: снижение сократимости миокарда, брадикардия, АВ-блокады, бронхоспазм; тошнота, рвота, диарея, общая слабость, головокружение, иногда - аллергические реакции. Возможны явления депрессии. При одновременном применении сахароснижающих средств - опасность гипогликемии.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ (БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ)

Значение кальция в выполнении организмом жизненно важных функций огромно. Кальций необходим для регуляции процессов возбуждения и торможения как в гладкой, так и в скелетной мускулатуре. Поступая из внешней среды или из внутриклеточного депо под действием различных стимулов, кальций взаимодействует с кальций-связывающими белками цитоплазмы, выполняющими роль регуляторов.

Для сердца и сосудов значение кальция несколько различно, что связано с преобладанием (в сердце или сосудах) специфичных кальцийсвязывающих белков. В миокардиоцитах имеется особый белок - тропонин (лейотонин), а в гладких миоцитах сосудов - особый термостабильный кальций-зависимый белок кальмодулин. В зависимости от того, действуют ли они в большей степени на тропонин или кальмодулин, одни блокаторы кальциевых каналов в

большей степени влияют на сердце, а другие - на сосуды. Например, такой антагонист кальция как ВЕРАПАМИЛ в большей степени действует на сердце (очень важным является его антиаритмическое действие).

Антиангинальный эффект препаратов этой группы связан как с прямым их действием на миокард, так и, прежде всего, с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют его поступление в гладкомышечную клетку, таким образом уменьшая ее способность к сокращению. Действие этих средств на коронарные сосуды характеризуется как антиспастическое, в результате коронарный кровоток увеличивается, а вследствие действия на периферические сосуды - снижается АД. Благодаря этому снижается постнагрузка на сердце, улучшается кровоток в зоне ишемии. Эти препараты уменьшают механическую работу сердца и потребность миокарда в кислороде, увеличивают количество коллатералей. При их использовании у больных уменьшается частота и интенсивность приступов стенокардии, повышается толерантность к физическим нагрузкам.

Наиболее часто с этой целью применяют нифедипин (синонимы: фенигидин, коринфар, кордафен, кордипин и др.; таб. по 0, 01). Эффект наступает через 15-20 минут и продолжается 4-6 часов. Препарат уступает нитроглицерину по силе антиангинального эффекта.

В отличие от верапамила препарат обладает слабой антиаритмической активностью, сильно снижает диастолическое давление. Особенно хорошо расслабляет коронарные сосуды при вазоспастической стенокардии. Вообще при этой форме стенокардии антагонисты кальция предпочтительнее. Кроме нифедипина для хронического лечения стенокардии используют созданные в 80-х годах производные нифедипина второго поколения : исрадипин (син.: ломир).

Данная группа препаратов дает незначительное количество побочных эффектов: снижение АД, головные боли, мышечная слабость, тошнота, запоры. Непрерывный прием препаратов в течение 2-3 месяцев ведет к развитию толерантности.

При стенокардии с брадикардией, используют производное эфедрина - ОКСИФЕДРИН (ильдамен, МИОФЕДРИН; таблетки по 0, 016). Препарат обладает частичной агонистической активностью по отношению к бета-1-рецепторам сердца, оказывает непосредственное коронарорасширяющее действие, повышает сократительную способность миокарда без избыточного увеличения потребности в кислороде. Другой подобный препарат НОНАХЛАЗИН, отечественного производства, выпускается в таблетках по 0, 03 - производное фенотиазина. Препарат обладает положительным инотропным эффектом и снижает тонус коронарных артерий.

При лечении больных со стенокардией находит применение и такой препарат как дипиридамол (курантил)- производное пирими

дина. Этот препарат действует на микроциркуляцию крови в мелких сосудах, препятствуя агрегации тромбоцитов, увеличивает число коллатералей и интенсивность коллатерального кровотока, однако, может вызвать симптом "обкрадывания", особенно при внутривенном введении у больных с выраженным коронарным атеросклерозом, так как препарат вызывает расширение тех сосудов, которые не поражены склерозом. С другой стороны, этот препарат показан больным, у которых есть стенокардия, а также вследствие различных причин повышена свертываемость крови.

Средства типа валидола имеют рефлекторный тип действия. В состав этого препарата входит ментол (25% раствор ментола в ментоловом эфире изовалериановой кислоты). Является слабым антиангинальным средством, оказывает седативное действие и умеренный рефлекторный сосудорасширяющий эффект. Показан при легких формах стенокардии. 

 

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - поражение миокарда, обусловленное расстройством коронарного кровообращения. ИБС возникает в результате нарушения равновесия между дос­тавкой кислорода (коронарным кровотоком) и метаболическими потребностями сердечной мышцы.

о

А

Синоним термина "ИБС" является термин "коронарная болезнь сердца". Некоторые клинические формы ИБС:

1.Стенокардия, грудная жаба, характеризуется преходящими присту­пами загрудинной боли, вызываемой физической или эмоциональной нагрузкой или другими факторами, ведущими к повышению потребностей миокарда в кислороде.

2. Инфаркт миокарда - некроз сердечной мышцы.

3. Постинфарктный кардиосклероз.

4. Внезапная коронарная смерть - она чаще всего связана с электрической нестабильностью миокарда.

Наиболее часто встречающаяся форма ИБС - стенокардия. Цель терапии приступа стено­кардии это ликвидация его симптомов и предотвращение некроза . Необходимо :

1. устранить причины, вызвавшие приступ (например психическая или физическая перегруз­ка),

2. снизить потребность миокарда в кислороде, уменьшив сократительную активность миокар­да и пред- и постнагрузку на сердце,

3. улучшить коронарное кровообращение.

 

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

 

I. Средства снижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку

кислорода.

1. Нитраты и Молсидомин

2. Блокаторы кальциевых каналов.

II. Средства снижающие потребность сердца в кислороде

1. b-блокаторы.                                                   

2. Амиодарон (см. лекцию по противоаритмическим средствам).

III. Средства повышающие доставку

1.Коронарорасширягощие средства.

2. Препараты рефлекторного действия.

 

НИТРАТЫ

 

а) короткого действия (купирование приступов)

б) длительно действующие препараты (профилактика приступов)

Основной представитель - НИТРОГЛИЦЕРИН

 

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИТРОГЛИЦЕРИНА

 

Нитроглицерин (Н) расширяет сосуды. Влияние Н. на стенку сосудов является результа­том его взаимодействия с SН группами эндогенных "нитратных рецепторов". В крови от моле­кулы нитрата отщепляется группа N02, превращающаяся затем в N0 - окись азота. Оксид азота связывается с "ниnратными рецепторами" и действует подобно эндогенному "эндотелий рас­слабляющему фактору". Оксид азота активирует цитозольную гуанилатциклазу. Под влиянием этого фермента образующийся из гуанозинтрифосфага (ГТФ) циклический гуанозинмонофосфат (иГМФ) снижает концентрацию свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток и этим вызывает их расслабление. Кроме того Н. может способствовать освобождению простациклина из эндотелия сосудов и угнетать продукцию тромбоксана А2, тем самым способствуя расслаблению сосудистой стенки. Нитроглицерин блокирует центральные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов. Перечисленные механизмы вызывают следующие эффекты нитроглицерина:

1.Н. существенно увеличивают емкость венозных сосудов, что приводит к уменьшению воз­врата крови к сердцу, т.е. снижению преднагрузки. Этот эффект сопровождается снижением приступов сердце и сопровождается снижением АД

3.Препарат уменьшают сопротивление в крупных коронарных сосудах.                

4.Н. уменьшают потребность миокарда в кислороде вследствие снижения пред- и постнагрузкики на сердце и как следствие этого уменьшают выраженность ишемии миокарда и ее прекращение в период действия препарата.

5. Неспецифический фармакодинамический эффект Н; проявляется в расслаблении желчных путей, снижении тонуса желудочно-кишечного тракта, мочеточников и матки.

 

ФАРМАКОКИНЕТИКА НИТРОГЛИЦЕРИНА

 

Лекарственные формы для приема под язык и ингаляционные формы обеспечивают быстрое поступление нитратов в системное кровообращение (через язычную вену, яремную верхнюю полую), минуя печень. Они создают в течение нескольких минут высокие концентрации достаточные для быстрого наступления гемодинамического и антиангинального эффекта. Н. после сублингвального приема быстро и полностью всасывается и быстро метаболиз Антиангинальный эффект после сублингвального применения Н. начинается через 1-3 мин. Пик антиангинального эффекта отмечается на 2-8 минуте, продолжительность эффекта 1 минут. Эти лекарственные формы используются для купирования приступов стенокардии

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

 

Побочные эффекты: П. может вызывать головную боль, головокружение, прилив крови к лицу. Причиной этих явлений является расширение сосудов кожи лица и головы и уменьшение кровоснабжения мозга. Происходит "кислородное обкрадывание мозга" т.к. легче расши наружная ветвь сонной артерии. Растирание кожи головы растворами ментола ведет к сужению сосудов, улучшению кровоснабжения мозга и ликвидирует головную боль. Интенсивность головной боли при последующих приемах Н. снижается и она перестает возникать, при этом способность устранять явления стенокардии остается. Н. может вызывать рефлекторную тахикардию (компенсаторная реакция, связанная с падением артериального давления). При передозировке Н. возможно чрезмерное снижение АД вплоть до коллапса. Кроме того нитраты способны вызывать метгемоглобинемию.

К нитратам быстрого действия (для купирования стенокардии) относятся:

Нитроглицерин - в таблетках (от 0.1 5 до 0,8 мг), капсулы содержащие 1% раствор Н. (в/м), раствор Н. 1% спиртовой, капли содержащие кроме нитроглицерина, спиртового раствор ментола, который уменьшает головную боль.

 

Аэрозоль с Н.- баллончики выдающие с каждым нажатием клапана по 0,2 мг Н. Раствор Н. для инфузнй – Перлинганит (в 1мл – 1 мг, фл пр 50 мл)

К нитратам длительно действующим (для профилактики приступов) относятся:

1.препараты содержащие нитроглицерин (микрокалсулированные лекарственные форм).

Сустак мите (т.2.4 мг) и Сустак форте (Таб.4 мг)

Нитронг мите (т.2.6мг) и Нитронг форте (т.6.5 мг)

Нитромак мите (капс. 2,5 мг) и Нитромак форте (капс. 5,4 мг)

Эффект препаратов начинается через 20-40 минут. Пик эффекта через час-два. Длительность у форм мите до 3 часов, у форм форте до 8 часов.

Полимерные пластины - Тринитролонг (1,2 или 4 мг Н.) приклеивают к десне. Длительность 3-4 часа.

Мази с Н. (мазь Нитронг) начальная доза 2,5 см мази

Пластыри - трансдермальная терапевтическая система с Н. Длительность 4-8 часов.

2.другие нитраты длительного действия:

Нитросорбит - при приеме внутрь начало действия через 30-50 минут, длительность 4-6 часов

Эринит - длительность действия до 6 часов.

 

МОЛСИДОМИН

 

Механизм действия молсидомина такой же как и у нитратов. Он уменьшает тонус переферических емкостных сосудов (венул) и венозной приток к сердцу. Под его влиянием. Уменьшается давление в легочной артерии, уменьшается наполнение левого желудочка и напряжение стенки миокарда, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Применяют М. в основном для профилактики приступов стенокардии иногда применяют сублингвально для купирования приступов. При сублингвальном введении эффект наступает через 5-10 минут, а приеме внутрь - через 20 минут. Период полужизни 3,5 часа, выводится с мочой. К М. по сравнению с нитратами в меньшей степени развивается толерантность. При приеме препарата возможны головная боль и небольшое понижение АД, проходящее при снижении дозы.

 

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

 

Препараты этой группы блокируют вход этого иона в клетки через медленные каналы и тем са­мым:

1. уменьшают зависимую от кальция (Са) силу сокращения миокарда

2. снижают зависящее от кальция использование макроэргических фосфатов и понижают по­требление кислорода

3. обеспечивают кардиопротекцию. т.е. защищают от вредных последствий перегрузки кадиомиоцитов ионами Са, которые являются основным фактором в патогенезе инфаркта миокарда

4. в низких дозах снижают тонус гладких мышц сосудов: коронарных, мозговых, брыжеечных, почечных артерий.

Влияние антагонистов кальция на миокард, водитель ритма сердца и гладкомышечные клетки сосудов выражено по-разному. При ИБС наиболее эффективные препараты – нифедипин, верапамил, и особенно их длительно действующие формы.                 

 

НИФЕДИПИН

 

Нифедипин (коринфар, фенигидин, адалаг) - активный системный артериолярный дилататор, обладающий лишь незначительным негативным инотропным эффектом и практически не имеющий антиаритмических свойств. Препарат применяют для профилактики приступов сте­нокардии напряжения.

Фармакокинетика. С белками плазмы крови связывается около 90% принятой дозы нифедипина. Однако он значи­тельно менее липофилен и в меньшей степени, чем веранамил. проникает в ткани. При приеме нифедипина внутрь препарат всасывается полностью. Биодоступность всех лекарственных форм составляет 40-60%. Нифедипин полностью метаболизируется в печени и выводится с мо­чой исключительно в виде неактивных метаболитов. Время наступления максимума концентра­ции в плазме зависит от лекарственной формы. В случае приема нифединина внутрь в виде бы­строрастворимых препаратов (адалат в капсулах, нификард в капсулах) период полувыведения близок к таковому при внутривенном введении. Начало действия нифедипина при приеме кап­сул внутрь наступает через 30-60 мин. Гемодинамическнй эффект продолжается от 4 до 6 ч (в среднем 6,5 ч). Разжевывание препарата ускоряет начало его действия. Эффект при сублингвальном применении наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин. Антиангинальный эффект несколько уступает действию нитроглицерина. Нифедипин можно также вводить внутривенно: 0,2 мг медленно, капельно либо с помощью специальной дозирующей системы. Внутривенное введение используют для лечения больных с вазоспастической стенокардией.      

 

 

ВЕРАПАМИЛ

 

   Верапамил (изоптин. финоптин) относится к производным фенилалкиламинов. оказывает не только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие и урежает ЧСС. АД под влиянием препарата в обычных дозах снижается незначительно. Существенно подавляются проводимость по атриовентрикулярному соединению и автоматизм синусового узла. Это позволяет применять препарат для лечения -суправентрикулярных нарушений сердечного ритма. Верапамил является препаратом выбора для лечения стенокардии вазоспастического происхождения. Он обладает высокой эффективностью и при стенокардии напряжения, а также при сочетании стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма. Фармакокинетика. Верапамил хорошо всасывается при приеме внутрь, но обладает низкой биодоступностью - 10-20% из-за метаболизма 8 печени при первом прохождении. В крови вергла мил связывается с белками на 90%. Биотрансформация препарата происходит в печени путем N-деалкилирования и О-деметилирования. Однако имеются значительные индивидуальные различия в фармакокинетике препарата. Период полувыведения варьирует от 2,5 до 7,5 часов после однократного введения и от 4,5 до 12 часов после повторного приема. Увеличение периода полувыведения препарата при повторном введении обусловлено угнетением ферментные систем печени. Стабильная терапевтическая концентрация в крови устанавливается через 4 дня после начала приема. Препарат выводится почками. В неизменном виде выводится 5% прегарта. Толерантности к верапамилу не возникает.

Недостатком антагонистов кальция I поколение – верапамила, нифедипина и дилтиазема является короткая продолжительность действия - (Т ½ - не более 3 ч), что требует 3-4 кратного приема в течение суток. Прием антагонистов кальция короткого действия сопровождается большим размахом терапевтической концентрации препаратов в плазме, вызывающим "пики" и "спады" и неустойчивостью вазодилатирующего эффекта. Известно, что все побочные эффекты антаго­нистов кальция дозозависимы и проявляются на максимуме концентрации. При таком режиме дозирования они плохо переносятся и зачастую больные прекращают их прием, особенно пре­паратов группы дигидропиридинов.

Для решения этих проблем создаются препараты антагонистов кальция II поколения, к которым относятся:                                                                                                                      '

1 .новые пролонгированные лекарственные формы препаратов первого поколения антагонистов кальция, и

2.новые производные дигидропиридинов, бензотиазепина, фениладкиламинов.

Пролонгированные лекарственные формы препаратов первого поколения. Это новые лекарственные формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества, обусловливающим пролонгированное действия, с одной стороны, и постоянство терапевтической концентрации, с другой.

Новые лекарственные формы представляют собой:

1.лекарственные формы с замедленным высвобождением препарата - retard или slow-relese - в виде таблеток и капсул (Нифедииин - retard).

Ретардные таблетки обычно представляют собой микрогранулы, содержащие препарат окруженные матриксной биополимерной основой. Сформированные по принципу "бутерброда в них послойно растворяются основа или микрогранула, высвобождая очередную дозу препарата. Это обеспечивает пролонгированность действия. Фармакокинетически ретардированные лекарственные формы отличаются: замедлением скорости нарастания концентрации в плазме eсли для обычных лекарственных форм антагонистов кальция начало действия наблюдается 5 в течение 1 ч. то для ретардированных - через 2-3 ч; увеличивается время достижения максималь­ной концентрации, составляя соответственно 2 и 5 ч; увеличивается период полувыведения в среднем с 2 до 5-8 ч.

2. лекарственные формы с 2-х фазным высвобождением препарата - rapid - retard. Примером пролонгированного препарта может служить лекарственная форма типа rapid-retard form - Adalat CL фирмы Байер. Эта форма содержит микрогранулы быстро высвобождающегося нифедипина (5 мг) и замедленного высвобождения (15 мг). Такая лекарственная форма позво­ляет ускорить начало действия препарата за счет быстровысвобождающейся фракции, а также пролонгировать действие за счет медленновысвобождаюшейся фракции, при этом терапевтическая концентрация поддерживается в течение 8-10 часов.

3. лекарственные терапевтические системы 24-часового действия.

Лекарственные терапевтические системы основаны на высвобождении препарата из лекарственной формы под влиянием осмотических сил. Эта лекарственная форма состоит из 2 слоев: один слой гранулы, содержащие препарат, второй - полимерное осмотическидействующее вещество. Снаружи таблетка покрыта нерастворимой полунепроницаемой мембраной, пропускающей воду и не пропускающей ионы и лекарственное вещество. Со стороны слоя с гранулами препарата в оболочке просверлено с помощью лазерной техники определен­ной величины отверстие, через которое будет выделяться лекарство. После пошатывания в про­свете ЖКТ вода проникает через полупроницаемую оболочку, растворяя гранулы с препаратом до суспензии и расширяя осмотически действующее вещество. По мере его расширения проис­ходит выдавливание препарата через заданное отверстие. Скорость высвобождения препарата не зависит от рН и моторики ЖКТ; она постоянна в течении всего времени действия и обеспе­чивает постоянство плазменной концентрации препарата в течение 24 ч.

Таким образом, новые лекарственные формы антагонистов кальция обладают рядом

преимуществ перед препаратами 1 поколения:

1. продолжительностью действия на протяжении 12-24 ч.

2. стабильностью плазменной концентрации (нет "пиков" и "спадов"), а значит и стабильностью

эффекта, с одной стороны, и лучшей переносимостью с другой.

3. удобством приема (1 -2 раза в сутки).

 

Новые производные антагонистов кальция

 

Антагонисты кальция второго поколения представлены преимущественно производными дигидропиридинов. Отличительной их особенностью является высокоспецифическое воздействие на отдельные органы и сосудистые русла, более мощное воздействие, и очень небольшое по сравнению с нифединином число побочных эффектов.

Фелодипин - антагонист кальция с высокой сосудистой селективностью, в 7 раз превышающей нифедипин. Фелодипин при приеме внутрь быстро абсорбируется. Максимум концен­трации наблюдается через 1 ч. Низкая биодоступность (около 15%) обусловлена высокой ско­ростью метаболизма в печени. С белком связывается 99% препарата. Начало действия, прояв­ляющееся в гипотензивном эффекте, наступает через 15-45 мин после приема внутрь или внут­ривенного введения. Препарат эффективен у больных ИБС с сердечной недостаточностью и других заболеваниях в дозе по 10 мг 3 раза в день Больным стенокардией назначают дозы по 5-10 мг 2-3 раза в день, а при артериальной гипертонии по 5-10 мг 2 раза в сутки.

Побочное действие.                     

Общими для антагонистов кальция побочными действиями, связанными с периферической вазодилатацией, являются гиперемия кожных покровов лица и шеи, артериальная гипотония, за­поры. При приеме нифедипина возможны тахикардия и отеки голеней и стоп, не связанные с сердечной недостаточностью. Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вы­зывать брадикардию. атриовентрикулярную блокаду. Артериальная гипотония как побочный эффект может развиваться в основном при внутривенном введении препаратов. Головные боли приливы встречаются примерно в 7-10% случаев, запоры в 20%. тошнота - в 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазема) - в 25%, тахикардия - в 10% и отеки стоп - у 5-15% больных.

 

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

 

(См. лекцию но адреноблокаторам) β-адреноблокаторы конкурентно препятствуют действию на β-адренорецепторы освобо­ждающегося из симпатических нервных окончаний норадреналина. Это проявляется уменьше­нием частоты и силы сердечных сокращений  в связи с этим падает потребность миокарда в кислороде. Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов также способствует разгрузке сердца. При лечении стенокардии предпочтение отдают селективным β1-блокаторам: атаенололу, талинололу, метопрололу, так как они мало влияют на мускулатуру бронхов и уровень липидов в сыворотке. Неселективные бета-адреноблокаторы (анаприлин) переносятся хуже.

III. Средства, повышающие доставку кислорода, в настоящее время применяются достаточно редко из-за малой эффективности и побочных эффектов. К этим препаратам относятся:

1 .коронарорасширяющие средства. 

Дипиридамол - механизм действия связан с увеличением концентрации аденозина в миокарде. Этот механизм может приводить к развитию "синдрома обкрадывания" – перераспределению крови от ишемизированной области к другим отделам миокарда. Дипиридамол обладает спо…………..

Карбокромен - механизм действия связан с блокадой фосфодиэстеразы, накоплением цАМФ.

Препараты рефлекторного действия: валидол (25% раствор ментола в ментоловом эфире изовалериановой кислоты) и корвалол. Эти препараты применяют при кардионеврозах.

 

ПРОТИВОАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

 

К этой группе относятся средства различного химического строения, препятствующие образованию атеросклеротической бляшки. Известно, что атеросклероз обусловлен наруше­ниями липидного обмена. Среди липопротеидов различают 4 класса соединений: хиломикроны, липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Атерогенными классами являются ЛПОНП и ЛПНП. а антиатерогенными - ЛПВП.

Основную группу антиатеросклеротических средств составляют гиполипидемические препараты, снижающие содержание в крови холестерина и триглицеридов, нормализующие со­отношения между содержанием атерогенных и антиатерогенных липопротеидов. Гиполипиде­мические препараты действуют, изменяя синтез и катаболизм липидов, уменьшают абсорбцию липидов или жирных кислот из желудочно-кишечного тракта, и препятствуют участию жирных кислот в эндогенном синтезе липидов. Следует подчеркнуть, что лечение гиполпидемическими препаратами следует проводить годами.

 

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

 

В 1976 г. был открыт новый класс антибиотиков – монокалины, которые специфически подавляют активность фермента З-гидрокси-3-метилпчотарил коэнзим А (ГМГ КоА) редуктазы, катализирующего раннюю реакцию биосинтеза холестерина (ХС). К препаратам этой груп­пы относится ловастатин (мевакор). Основная часть ХС, транспортируемая ЛП плазмы, посту­пает не из внешних источников, синтезируется внутри организма, в основном в печени. Блокируя синтез ХС, мевакор снижает содержание ХС в клетках печени, вследствие чего увеличи­вается захват липопротеидов гепатоцитами из плазмы крови. Лечение мевакором ведет к сни­жению уровня общего ХС на 20-45% в зависимости от чувствительности больных и суточной дозы. Терапевтический эффект мевакора довольно стабилен, явлений тахифилаксии при дли­тельном лечении не наблюдается.

Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном такте. В плазме крови на 95% связан с белками, в печени подвергается метаболизму с образованием активных метаболитов. Выделяется на 90% с фекалиями и на 10% с мочой. Т1/2 равен 3 ч. Побочные эффекты отмечаются в 1-2% случаев (метеоризм, диарея, запоры, тошнота, боли в животе, сухость во рту,  расстройства вкуса).

Симвастатин (зокор) представляет собой гипохолестеринемический препарат, получае­мый синтетическим путем из продукта ферментации. Aspergillus terreus, является неактивным лактоном. После приема внутрь подвергается гидролизу с образованием b-гидроксикислотного производного, который является основным метаболитом, оказывающим ингибирующее воздей­ствие на 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-СоА)-редуктазу, фермент, катализи­рующий начальную, ограничивающую скорость, стадию биосинтеза холестерина, реакцию об­разования мевалоната из ГМГ-СоА,

Правастатин (правахол) по механизму действия близок к ловастатину. По данным одного 3-летнего исследования применение пракастатина у больных с ИБС и атеросклеротическим по­ражением сонных артерий привело к уменьшению скорости развития атеросклероза, а у части больных к регрессии бляшек в сонных артериях. Побочные эффекты те же, что и у препаратов этой группы.

 

Производные фибровой кислоты.

 

К этой группе относят клофибрат, безафибрат, гемфиброзил, ципрофибрат и фенофибрат. Об­щим в механизме гиполипидемического действия этих препаратов является повышение актив­ности липопротеинлипазы, секреции желчи и снижение продукции печенью триглицеридов. Клофибрат был первым препаратом этой группы, однако из-за побочных эффектов ею применение ограничено.

 

Фенофибрат (липантил). Положительной особенностью фенофибрата по сравнению с другими фибратами является вызываемое им снижение уровня мочевой кислоты на 10-28%, что позволяет отдавать предпочтение фенофибрату при лечении больных с сочетанием гиперлипидемии и гиперурикемии. Кроме того, этот препарат наряду с ципрофибратом наиболее эффек­тивно снижает уровень холестерина липопротеидов низкой плотности. Он используется при всех типах гиперлипидемии за исключением 1 типа. Побочные эффекты (2 до 15%): желудочного кишечные расстройства, зуд, покраснение, сыпь. быстро проходившие после отмены препарата. В единичных случаях отмечались миалгия, сопровождавшаяся повышением уровня креатинфосфокиназы. импотенция, общая слабость, головная боль, головокружение, бессонница.

Препараты никотиновой кислоты Никотиновая кислота снижает содержание и холестерина, и особенно триглицеридов. Суточная доза никотиновой кислоты, равная 3 г, обеспечивает падение уровня холестерина на 10%, а григлиперидов на 28%. Эти изменения обусловлены уменьшением скорости синтеза ЛПОНП. Скорость синтеза ЛПОНП снижается из-за уменьшения количества свободных жирных кислот, поступающих из жировой ткани, что отражает антилиполитическое действие лекарства. Самым серьезным побочным эффектом никотиновой кислоты и ее производных является расширение сосудов кожи. которое наиболее выражено но время первых недель лечения. Никотинамид не эффективен как препарат, снижающий уровень липидов.

Эндурацин - новая лекарственная форма никотиновой кислоты с использованием особо­го вида тропического воска в виде матрицы, которые позволяют никотиновой кислоте всасы­ваться в кровь из кишечника равномерно медленно, что уменьшает число случаев отказа от ле­чения в связи с возникновением серьезных побочных реакций.

 

Анионобменные смолы

 

Аннонобменные смолы (Холестирамин). Механизм действия заключается в связывании желч­ных кислот в просвете кишечника, что препятствует их реабсорбции и усиливает их экскреции В результате заметно активируется синтез желчных кислот, а. следовательно, увеличиваются потребности клеток печени в холестерине. Это приводит к возрастанию количества поверхно­стных рецепторе» ЛИНИ, повышению скорости удаления ЛПНП из плазмы и в конечном итог к уменьшению уровня холестерина ЛПНП. Однако использование препаратов ограничивается их неприятными вкусовыми качествами.

 

ПРЕДМЕТЫ

О НАС

«Dendrit» - портал для студентов медицинских ВУЗов, включающий в себя собрание актуальных учебных материалов (учебники, лекции, методические пособия, фотографии анатомических и гистологических препаратов), которые постоянно обновляются по ходу учебного процесса в ЯГМУ.